Joyeux 41e anniversaire, insuline génétiquement modifiée

29 Octobre 2023 Publié dans #Biotechnologies, #Médicament, #Insuline

Joyeux 41^e anniversaire, insuline génétiquement modifiée

Ton approbation par la FDA a pris 5 mois en 1982. Combien d'années cela prendrait-il aujourd'hui ?

Henry Miller, Genetic Literacy Project*

Soumission d'une nouvelle demande de médicament à la FDA. Image : FDA

Ce 29 octobre marque le 41^e anniversaire de l'une des étapes les plus importantes de la biotechnologie : l'approbation par la Food and Drug Administration de l'Humulin, l'insuline humaine synthétisée dans des bactéries génétiquement modifiées, pour traiter le diabète. Premier « produit biopharmaceutique », c'est-à-dire médicament fabriqué à l'aide de techniques du génie génétique moléculaire, à être approuvé, il a marqué le début d'une ère révolutionnaire dans la mise au point de médicaments.

Fait remarquable, cette autorisation a été accordée en cinq mois, à une époque où le délai moyen d'autorisation était de 31,5 mois (comme aujourd'hui).

Image : Musée National d'Histoire Américaine

L'insuline est sécrétée par le pancréas et est essentielle au métabolisme des glucides et des lipides. La carence en insuline conduit au développement du diabète (de type 1), qui nécessite des injections régulières d'insuline pour rester en vie et en bonne santé.

En tant qu'examinateur médical de la FDA en 1982 et chef de l'équipe d'évaluation de « Humulin », le nom de marque de l'insuline humaine, j'étais aux premières loges. Cette saga est remarquable à plusieurs égards, notamment parce que, bien que les fabricants de médicaments et les autorités de réglementation aient exploré un terrain inconnu, le développement du médicament et son examen réglementaire ont progressé rapidement et sans heurts.

Avant l'insuline issue du génie génétique

L'insuline sous forme brute a été produite pour la première fois il y a un siècle, en 1922, par les chercheurs canadiens Frederick Banting et Charles Best, ce qui a permis de lever l'arrêt de mort qui frappait jusqu'alors les diabétiques. À la fin de cette même année, la société pharmaceutique Eli Lilly and Company avait mis au point une méthode permettant une purification beaucoup plus poussée.

Mais ce « médicament miracle » dépendait de l'extraction de l'insuline des porcs et des vaches, en utilisant les déchets – les pancréas – de l'industrie du conditionnement de la viande. Selon l'article paru dans Diabetes Forecast, plus d'une tonne de parties de porc étaient nécessaires pour extraire seulement 100 grammes d'insuline purifiée.

À gauche, des glandes de pancréas sont examinées lorsqu'elles arrivent d'un abattoir. À droite, les glandes sont passées dans des broyeurs avant l'étape suivante du processus, l'extraction de l'insuline. Image : Musée National d'Histoire Américaine

Au cours du demi-siècle suivant, les insulines purifiées obtenues à partir des pancréas de porc ou de vache, dont la composition chimique diffère légèrement de celle de l'insuline humaine, ont été constamment améliorées en termes de pureté et formulées de manière à offrir aux médecins et aux patients diabétiques un meilleur contrôle de la glycémie.

L'insuline extraite était, presque littéralement, un médicament miracle. La photo ci-dessous, datant des années 1920, montre un patient avant (à gauche) et deux mois après (à droite) avoir reçu de l'insuline.

Image : Eli Lilly

Premiers développements de l'insuline génétiquement modifiée

Au début des années 1970, une crise est apparue : alors que l'offre de pancréas animaux diminuait et que la prévalence du diabète insulinodépendant augmentait, la crainte d'une éventuelle pénurie d'insuline s'est répandue. Fortuitement, à la même époque, un nouvel outil puissant – la technologie de l'ADN recombinant, également connue sous le nom de « génie génétique » ou « épissage de gènes » – est devenu disponible, offrant la promesse de quantités illimitées d'insuline qui, contrairement à l'insuline animale, était identique à la molécule produite par l'homme.

L'expérience fondamentale de génie génétique moléculaire a été rapportée dans un article de recherche de 1973 par les scientifiques universitaires Stanley Cohen, Herbert Boyer et leurs collaborateurs. Ils ont isolé un anneau d'ADN appelé « plasmide » d'une bactérie, utilisé certaines enzymes pour épisser un gène d'une autre bactérie dans ce plasmide, puis introduit l'ADN « recombinant » ou chimérique qui en a résulté dans la bactérie E. coli.

Professeur Herbert Boyer. Crédit : Genentech

Lorsque ces bactéries désormais « recombinantes » se sont reproduites, les plasmides contenant l'ADN étranger se sont également multipliés et ont produit des quantités amplifiées d'ADN recombinant fonctionnel. Et comme l'ADN contient le code génétique qui dirige la synthèse des protéines, cette nouvelle méthodologie promettait la capacité d'induire des bactéries génétiquement modifiées (ou d'autres cellules) à synthétiser les protéines souhaitées en grandes quantités.

Lilly a immédiatement perçu la promesse de cette technologie de produire des quantités illimitées d'insuline humaine dans des bactéries. Après avoir obtenu la bactérie recombinante E. coli qui synthétise l'insuline humaine auprès de la jeune entreprise de biotechnologie Genentech, Inc., elle a mis au point des procédés pour la culture à grande échelle de l'organisme (dans d'énormes fermenteurs comme ceux utilisés pour fabriquer du vin ou de la bière) et pour la purification et la formulation du médicament.

Les insulines ont longtemps été les produits phares de Lilly, et l'expertise de la société était évidente dans la purification, les tests de laboratoire et les essais cliniques de l'insuline humaine. Les scientifiques de la société ont minutieusement vérifié que leur produit était extrêmement pur et identique à l'insuline humaine pancréatique (dont la composition chimique diffère légèrement de celle de l'insuline de bœuf et de porc).

Lilly a commencé les essais cliniques de son insuline humaine en juillet 1980. Le produit a donné d'excellents résultats. Le traitement des patients « naïfs » (qui n'ont jamais reçu d'injections d'insuline) ou de ceux qui sont passés de l'insuline animale à l'insuline humaine n'a pas posé de problèmes systématiques. Un petit nombre de patients qui avaient eu des réactions indésirables aux insulines animales ont bien toléré l'insuline humaine.

La procédure d'examen rapide de la FDA

Le dossier contenant les preuves de l'innocuité et de l'efficacité a été soumis en mai 1982 à la FDA, dont j'étais l'examinateur médical et le chef de l'équipe d'évaluation. Pendant de nombreuses années, la FDA avait acquis une expérience prodigieuse en matière d'insulines et de médicaments dérivés de divers micro-organismes, de sorte qu'il a été décidé qu'aucun paradigme réglementaire fondamentalement nouveau n'était nécessaire pour évaluer l'insuline humaine recombinante.

En d'autres termes, les techniques de recombinaison de l'ADN ont été considérées comme une extension, ou un perfectionnement, de méthodes de fabrication de médicaments connues et utilisées depuis longtemps. Cette décision s'est avérée historique, a créé un précédent et s'est avérée correcte.

Sur la base de l'examen exhaustif par mon équipe de la FDA des données de Lilly, obtenues à partir d'essais précliniques sur des animaux, puis d'essais cliniques sur des milliers de diabétiques, la FDA a accordé l'autorisation de mise sur le marché de l'insuline humaine en octobre 1982. L'examen et l'approbation n'ont pris que cinq mois, alors que le délai moyen d'approbation des nouveaux médicaments par l'agence était de 30,5 mois.

Rétrospectivement, cette approbation rapide est particulièrement remarquable pour un médicament produit à l'aide d'une nouvelle technologie révolutionnaire et qui, une fois approuvé, allait être disponible dans les pharmacies de tout le pays pour des millions de diabétiques américains.

Crédit : Pharmaceutics

L'histoire est cependant révélatrice. Mon équipe et moi-même étions prêts à recommander l'approbation après quatre mois d'examen. Mais lorsque j'ai présenté le dossier à mon supérieur, il m'a dit : « Quatre mois ? Pas question ! Si quelque chose ne va pas avec ce produit, les gens diront que nous l'avons fait à la hâte et nous serons grillés. »

C'est la mentalité bureaucratique. Je ne sais pas combien de temps il aurait retardé la décision, mais lorsqu'il est parti en vacances un mois plus tard, j'ai apporté le dossier à son patron, le directeur de la division, et il a donné son accord.

Cette anecdote illustre l'observation de Milton Friedman selon laquelle, pour comprendre la motivation d'un individu ou d'une organisation, il faut « suivre l'intérêt personnel ». Une grande partie de l'intérêt personnel des régulateurs consiste à éviter les ennuis. Une façon d'y parvenir, comme l'avait compris mon supérieur, est de ne pas approuver en un temps record un produit qui pourrait connaître des problèmes imprévus.

L'approbation de l'Humulin a eu des effets significatifs. Un article de première page du New York Times citait ma prédiction selon laquelle cette approbation rapide constituait une avancée majeure dans la « viabilité scientifique et commerciale » de la technologie de l'ADN recombinant. « Nous avons atteint l'âge adulte », avais-je déclaré, et les investisseurs et entrepreneurs potentiels étaient d'accord avec moi. Voyant que les produits biopharmaceutiques seraient en concurrence avec d'autres médicaments sur un pied d'égalité, l'« industrie de la biotechnologie » était sur la bonne voie.

La lourdeur actuelle de la procédure d'examen de la FDA

Malheureusement, l'approbation rapide de l'insuline humaine s'est révélée être une anomalie. Même si la FDA et l'industrie disposent d'une panoplie de technologies améliorées, la mise sur le marché d'un nouveau médicament prend aujourd'hui en moyenne 10 à 12 ans et coûte en moyenne plus de 2,5 milliards de dollars. Les délais d'examen ne se sont pas beaucoup améliorés par rapport aux examens de médicaments effectués avant l'ère électronique, lorsque les demandes de nouveaux médicaments étaient soumises sur papier. (La pile de papier pour l'examen de l'insuline que mon groupe a effectué était environ trois fois plus grande que celle qui figure sur la photo d'archive de la FDA en haut de l'article).

Les régulateurs sont très réticents à prendre des risques, peu de nouveaux médicaments sont approuvés aujourd'hui sans que des comités consultatifs extra-muros soient convoqués, et les décisions sont parfois détournées par des forces politiques extérieures à la FDA. Malgré cela, cinq des médicaments qui rapporteront le plus aux États-Unis en 2022 seront produits par la biotechnologie, soit avec de l'ADN recombinant, soit avec la technologie des anticorps monoclonaux.

D'autres secteurs biotechnologiques réglementés par la FDA ont connu des résultats bien pires. Les régulateurs ont fait un gâchis colossal de la réglementation des animaux génétiquement modifiés, que la FDA a bizarrement choisi de réglementer en tant que « nouveaux médicaments pour animaux » sur la base de son interprétation d'une loi de 1938. Ce processus byzantin a conduit à un examen grotesquement prolongé de plus de 20 ans par la FDA d'un saumon de l'Atlantique à croissance plus rapide.

La confusion est encore plus grande dans le cas des moustiques génétiquement modifiés pour lutter contre les moustiques vecteurs de maladies virales : inexplicablement, il a fallu plus de cinq ans à la FDA pour décider que, du point de vue réglementaire, cette technologie « gene drive » (forçage génétique) était une forme de pesticide, et que la compétence en la matière appartenait à l'Agence pour la Protection de l'Environnement. En raison de cet imbroglio bureaucratique, l'ensemble du secteur biotechnologique des animaux génétiquement modifiés est moribond.

La réglementation gouvernementale n'a pas vieilli aussi gracieusement que la technologie du génie génétique elle-même, qui a considérablement progressé au fil des ans. Les régulateurs sont censés respecter le « marché » que la société a conclu avec eux : les fonctionnaires sont titularisés à vie et protégés des pressions politiques et des représailles, en échange de quoi ils sont censés prendre des décisions fondées uniquement sur l'intérêt public. Mais, souvent, ils ne le font pas.

Pour que les produits réglementés par la FDA parviennent à ceux qui en ont besoin, le contrôle du Congrès doit sortir de son hibernation et créer un équilibre plus sain et plus constructif.

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* Henry Miller, médecin et biologiste moléculaire, est le Glenn Swogger Distinguished Fellow de l'American Council on Science and Health. Il a été le directeur fondateur du Bureau des Biotechnologies de la FDA. Retrouvez Henry sur X à @henryimiller.

Source : Happy 41st birthday, genetically-engineered insulin. Your approval by the FDA in 1982 took 5 months. How many years would it take now? - Genetic Literacy Project

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