Une nouvelle arme contre les superbactéries

Une nouvelle arme contre les superbactéries

David Shlaes, ACSH*

Image : CDC Public Health Image Library

Pfizer vient d'achever les essais de phase 3 d'un nouvel antibiotique actif contre les infections à Gram négatif hautement résistantes. Il s'agit d'un véritable combattant contre les superbactéries. Mais qu'est-ce qui a pris tant de temps ?

Il était une fois, dans un pays très, très lointain, une petite entreprise biotechnologique spécialisée dans les antibiotiques. Ses employés travaillaient sur un inhibiteur pas si nouveau, mais unique, des bêta-lactamases bactériennes. Pour ceux d'entre vous qui ne le savent pas, ces inhibiteurs bloquent le mécanisme de résistance bactérienne le plus courant à certains des antibiotiques les plus sûrs et les plus couramment utilisés, les bêta-lactamases (proches de la pénicilline). La société s'appelait Novexel et était située juste à côté de Paris. Nous sommes en 2007 (ou à peu près). L'unique inhibiteur de bêta-lactamase est l'avibactam – le premier inhibiteur de bêta-lactamase non bêta-lactame commercialisé. J'y ai travaillé en tant que consultant et même en tant que directeur scientifique par intérim et membre du conseil d'administration de 2006 jusqu'à ce que la société fût vendue à Astra-Zeneca en 2010. À cette époque, Forest Pharmaceuticals détenait également les droits sur l'avibactam en Amérique du Nord. AZ se limiterait aux droits ex-nord-américains.

Novexel avait choisi de développer l'avibactam en combinaison avec la ceftazidime. La ceftazidime était alors un antibiotique générique à large spectre qui ciblait les pathogènes à Gram négatif, d'E. coli à Pseudomonas aeruginosa. Elle était souvent utilisée par les cliniciens et la plupart des cliniciens hospitaliers connaissaient la ceftazidime. Les essais de phase I ont commencé peu après mon arrivée chez Novexel. Comme toujours, nous avons constamment réfléchi à l'avenir de l'avibactam, pour les patients et pour l'entreprise.

Le point faible de l'avibactam est qu'il n'inhibe pas un type de bêta-lactamases en particulier, les métallo-bêta-lactamases (MBL). Les bactéries productrices de MBL sont très résistantes, même à nos antibiotiques les plus puissants. La ceftazidime est facilement détruite par ces enzymes bactériennes. Par conséquent, la combinaison ceftazidime-avibactam n'est pas active contre les bactéries produisant des MBL. Nous savions également qu'un autre antibiotique, très proche de la ceftazidime dans sa structure, appelé aztréonam, n'était pas détruit par les LBM et que les combinaisons aztréonam-avibactam étaient très actives contre les bactéries produisant ces enzymes. L'association aztréonam-avibactam était également active contre pratiquement tous les pathogènes Gram-négatifs couverts par l'association ceftazidime-avibactam, tout en remédiant à la faiblesse de l'avibactam. Que faire ?

Eh bien, des études de sécurité et des études cliniques sur la ceftazidime-avibactam ont été entamées ou achevées. Aucune de ces études n'est bon marché. Novexel était une entreprise biotechnologique qui ne disposait pas de ressources illimitées. De plus, à l'époque, Novexel devait tenir compte de l'avis de son partenaire, Forest Pharmaceuticals. Les cliniciens connaissaient très bien la ceftazidime, mais l'aztréonam n'était que très rarement utilisé en clinique. À l'époque, la résistance bactérienne à la MLB était peu fréquente (malgré plusieurs épidémies) et géographiquement assez isolée. Toutes ces considérations, et peut-être d'autres, nous ont amenés à désigner l'aztréonam-avibactam comme un antibiotique de suivi. Un antibiotique qui pourrait être développé à l'avenir.

Outre l'examen de la combinaison aztréonam-avibactam, Novexel a déployé d'importants efforts de recherche d'antibiotiques pour trouver des versions améliorées de l'avibactam dans le cadre d'un autre programme de suivi.

Nous avons lancé une série d'études in vitro et sur des animaux avec l'aztréonam-avibactam, mais nous ne sommes pas allés plus loin. Puis, début 2010, Astra-Zeneca a pris le relais. L'aztréonam-avibactam et notre programme de découverte d'inhibiteurs de réserve ont semblé disparaître de la surface de la terre.

Il se trouve qu'un an ou deux plus tard, on m'a demandé d'être consultant pour le groupe de découverte antibactérienne d'Astra-Zeneca. Je vivais sur la côte Est et AZ se trouvait près de Boston. J'ai assisté à une première réunion du conseil consultatif qui portait entièrement sur des projets qui n'avaient rien à voir avec les antibiotiques bêta-lactamines. Dans mon style inimitable, j'ai donc demandé ce qu'il était advenu de tous les programmes Novexel dont AZ avait hérité. Silence. J'ai alors appris qu'aucun de ces efforts n'avait été jugé suffisamment prioritaire pour le groupe AZ. Bien sûr, qui suis-je pour argumenter ? C'était leur entreprise. Après la réunion, on m'a dit que tout cela serait « reconsidéré ».

Peu de temps après, AZ a abandonné la R&D sur les antibiotiques et a créé une petite société de biotechnologie appelée Entasis. Entasis a conservé tous les travaux sur les inhibiteurs de bêta-lactamase de Novexel et a travaillé activement sur le programme. Cela a conduit au sulbactam-durlobactam qui a été récemment approuvé et à d'autres combinaisons d'inhibiteurs qui étaient en cours de recherche lorsqu'Entasis a été rachetée par Innoviva.

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* David Shlaes

Docteur en microbiologie et docteur en médecine de Case Western Reserve. Il est également titulaire d'une licence en biologie-chimie (avec mention) de l'Université Lawrence et membre du groupe consultatif scientifique du Conseil Américain pour la Science et la Santé (American Council on Science and Health Scientific Advisory Panel). Le Dr Shlaes était auparavant vice-président chargé des maladies infectieuses chez Wyeth Ayerst Research, chef de la section des maladies infectieuses au VA Medical Center et professeur de médecine à la Case Western University. Il est actuellement président de Anti-Infectives Consulting, LLC. Il discute fréquemment de questions scientifiques et politiques urgentes sur le site Antibiotics - The Perfect Storm (antibiotiques – la tempête parfaite).

Source : New Weapon Against Superbugs | American Council on Science and Health (acsh.org)

Comments

[un physicien]

La législation impose une grande quantité de tests avant l'utilisation d'un médicament.
C'est rassurant.
Mais le coût de ces tests est tel que des pistes thérapeutiques sont tuées dans l'oeuf.
Le bilan global est-il positif ?