Étude : les circuits génétiques remodèlent le repliement de l'ADN et influencent l'expression des gènes

Étude : les circuits génétiques remodèlent le repliement de l'ADN et influencent l'expression des gènes

Anne Trafton, MIT News*

Des chercheurs du MIT ont découvert que lorsqu'un gène s'active, il génère des ondulations structurelles le long de l'ADN qui peuvent activer ou inhiber les gènes voisins.

Lorsqu'ils sont transcrits, les gènes inhibent ou activent leurs voisins, créant ainsi un couplage entre leurs expressions respectives.

Lorsqu'un gène s'active dans une cellule, il crée un effet d'onde le long du brin d'ADN, modifiant ainsi la structure physique de ce dernier. Une nouvelle étude menée par des chercheurs du MIT montre que ces ondes peuvent stimuler ou inhiber les gènes voisins.

Ces effets, qui résultent de l'enroulement ou du déroulement de l'ADN voisin, sont déterminés par l'ordre des gènes le long d'un brin d'ADN. Les gènes situés en amont du gène actif sont généralement activés, tandis que ceux situés en aval sont inhibés.

Ces nouvelles découvertes fournissent des indications qui pourraient faciliter le contrôle du rendement des circuits génétiques synthétiques. En modifiant l’ordre relatif et la disposition des gènes, ou « syntaxe génétique », les chercheurs pourraient créer des circuits qui agissent en synergie pour maximiser leur rendement, ou qui alternent le rendement de deux gènes différents.

« C'est vraiment passionnant, car nous pouvons coordonner l'expression génétique d'une manière qui n'était tout simplement pas possible auparavant », explique Katie Galloway, professeure adjointe de génie chimique au MIT. « La syntaxe sera très utile pour les circuits dynamiques. Nous avons désormais la possibilité de sélectionner non seulement la biochimie des circuits, mais aussi leur conception physique pour soutenir la dynamique. »

Katie Galloway est l'auteure principale de l'étude, publiée dans Science. Christopher Johnstone, post-doctorant au MIT et titulaire d’un doctorat obtenu en 2026, est l’auteur principal de l’article. Parmi les autres auteurs figurent Kasey Love, étudiante diplômée du MIT, des membres du laboratoire de Brandon DeKosky, professeur agrégé de génie chimique au MIT, ainsi que des chercheurs du laboratoire de Peter Zandsta à l’Université de Colombie-Britannique et des laboratoires de Christine Mummery et Richard Davis au Centre Médical de l’Université de Leyde aux Pays-Bas.

Syntaxe génétique

Lorsqu'un gène est copié en ARN messager, ou « transcrit », la double hélice d'ADN doit être déroulée afin qu'une enzyme appelée ARN polymérase puisse accéder à l'ADN et commencer à le copier. Ce déroulement entraîne des changements physiques dans la structure du brin d'ADN.

En amont du gène, l'ADN se relâche, tandis qu'en aval, il s'enroule plus étroitement. Ces changements affectent la capacité de l’ARN polymérase à accéder à l’ADN : en amont d’un gène actif, l’enzyme s’attache plus facilement ; en aval, c’est plus difficile.

Dans une étude publiée en 2022, Galloway et Johnstone ont réalisé une modélisation informatique visant à explorer comment ces changements biophysiques pourraient influencer l’expression génétique. Ils ont étudié trois configurations différentes, ou types de syntaxe : en tandem, divergente et convergente.

La plupart des circuits génétiques synthétiques sont conçus selon une disposition en tandem, un gène étant suivi d’un autre en aval. Dans une disposition divergente, les gènes voisins sont transcrits dans des directions opposées (loin l’un de l’autre), et dans une syntaxe convergente, ils sont transcrits l’un vers l’autre.

La modélisation a suggéré que la disposition divergente était la plus susceptible de produire des circuits où les deux gènes sont exprimés à un niveau élevé. On prévoyait que les dispositions en tandem entraîneraient la suppression du gène en aval par le gène en amont. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont cherché à observer ces phénomènes prédits dans des cellules humaines.

« Normalement, nous considérons les circuits génétiques et les segments d’ADN comme des lignes que nous dessinons, mais ce sont des polymères dotés de caractéristiques physiques », explique Galloway. « Ce que nous avons tenté de résoudre dans cet article, c’est la question suivante : lorsque l’on place deux gènes sur le même segment d’ADN, comment leur interaction physique s’articule-t-elle ? »

Les chercheurs ont conçu des circuits contenant chacun deux gènes, dans une configuration en tandem, divergente ou convergente, et les ont introduits dans des lignées cellulaires humaines et des cellules souches humaines à pluripotence induite.

Les résultats ont confirmé ce que leur modélisation avait prédit : dans les circuits divergents, l’expression des deux gènes était amplifiée. Dans les circuits en tandem, l’activation du gène en amont supprimait l’expression du gène en aval.

Ces effets ont entraîné une augmentation ou une diminution pouvant atteindre 25 fois l’expression génique, et ils étaient observables à des distances allant jusqu’à 2.000 paires de bases entre les gènes.

À l’aide d’une technique de cartographie génomique à haute résolution appelée Region Capture Micro-C, les chercheurs ont également pu analyser comment la structure de l’ADN changeait lorsque des gènes voisins étaient transcrits.

Comme prévu, ils ont découvert que les régions d'ADN en aval d'un gène actif formaient des structures étroitement torsadées appelées plectonèmes, similaires aux enchevêtrements observés dans un cordon téléphonique torsadé. Ces structures rendent plus difficile la liaison de l'ARN polymérase à l'ADN.

Pour modifier ces cellules, les chercheurs ont utilisé un nouveau système qu’ils ont mis au point en collaboration avec l’équipe du LUMC, baptisé STRAIGHT-IN Dual, qui leur permet d’insérer efficacement deux gènes dans le même brin d’ADN au niveau des deux allèles. Ce système fait l’objet d’un deuxième article publié aujourd’hui [30 avril 2026] dans Nature Biomedical Engineering.

Contrôle précis

Ces nouvelles découvertes pourraient aider à orienter la conception de circuits génétiques synthétiques, qui sont généralement conçus pour être contrôlés par des interactions biochimiques avec des molécules activatrices ou répressives. Désormais, les concepteurs de circuits peuvent également effectuer des manipulations biophysiques pour renforcer ou réprimer l’expression des gènes.

« Tout le monde réfléchit aux composants dont il a besoin et aux propriétés biochimiques nécessaires pour construire un circuit », explique Galloway. « Désormais, nous avons ajouté la construction physique de ces composants, ce qui va changer la façon dont ces unités biochimiques sont interprétées. »

Pour illustrer une application potentielle, les chercheurs ont construit des circuits synthétiques contenant les gènes de deux segments d’un nouvel anticorps découvert par le laboratoire Dekosky, utilisé pour traiter la fièvre jaune, et les ont intégrés dans des cellules humaines. Comme ils s’y attendaient, la syntaxe divergente a produit de plus grandes quantités d’anticorps contre la fièvre jaune.

Le laboratoire de Galloway a également utilisé cette approche pour optimiser le rendement de circuits génétiques synthétiques dont ils avaient précédemment rapporté qu’ils pouvaient être utilisés pour administrer une thérapie génique ou pour reprogrammer des cellules adultes en d’autres types cellulaires.

Cette stratégie pourrait également servir à construire divers autres types de circuits synthétiques dynamiques, tels que des commutateurs à bascule, des oscillateurs ou des générateurs d’impulsions, pour toute application nécessitant un contrôle précis de l’expression génique.

« Si vous voulez une expression coordonnée, un circuit divergent est idéal. Si vous voulez quelque chose de binaire, vous pouvez envisager d’utiliser un circuit convergent ou en tandem, de sorte que lorsque l’un s’active, l’autre se désactive, et vous pouvez alterner les impulsions », explique Galloway. « Maintenant que nous comprenons la syntaxe, je pense que cela nous ouvrira la voie pour programmer des comportements dynamiques. »

Cette recherche a été financée en partie par les National Institutes of Health, le National Institute for General Medical Sciences, une bourse CAREER de la National Science Foundation, la Pershing Square Foundation, l’Air Force Research Laboratory et la subvention de soutien (de base) du Koch Institute octroyée par le National Cancer Institute.

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* Source : Study: Gene circuits reshape DNA folding and affect how genes are expressed | MIT News | Massachusetts Institute of Technology