L'étude mondiale sur le glyphosate : une nouvelle parodie scientifique de Ramazzini

L'étude mondiale sur le glyphosate : une nouvelle parodie scientifique de Ramazzini

Graves lacunes dans les conclusions de l'étude GGS sur la cancérogénicité chez les rats Sprague Dawley

Robert Tarone, The Firebreak*

Note de la rédaction : En juin, l'Institut Ramazzini a publié les résultats de son étude mondiale sur le glyphosate [Global Glyphosate Study], annoncée depuis longtemps, dans un article paru dans une revue gérée par Ramazzini. Il a fait la promotion de ces résultats auprès d'un large éventail d'ONG et de groupes d'intérêts, mais les faiblesses scientifiques de la publication Ramazzini n'ont guère retenu l'attention.

La structure des revues universitaires s'est avérée inadéquate pour réfuter les mauvaises recherches scientifiques lorsqu'une organisation comme l'Institut Ramazzini promeut ses affirmations par l'intermédiaire d'activistes, d'ONG, de cinéastes, de groupes médiatiques financés par des fondations, d'organisations politiques et du secteur américain du contentieux. The Firebreak a collaboré avec le Dr Robert Tarone pour apporter une réponse à ce qui ne peut être décrit que comme une parodie de science, qui a valu à la recherche menée par l'institut italien le titre de « science Ramazzini ».

Si la réponse rédigée par le Dr Tarone ci-dessous est précieuse pour la communauté scientifique, il existe des conclusions importantes concernant la publication issue de l'étude mondiale sur le glyphosate de Ramazzini que toutes les parties prenantes et les décideurs doivent prendre en considération, en dehors du bruit provenant de la communauté des militants anti-glyphosate qui tentent d'utiliser ce dernier épisode de la « science Ramazzini » pour amplifier leur agenda politique.

À savoir :

• Les résultats fournis par les chercheurs de Ramazzini souffraient d'une analyse statistique erronée (utilisant des valeurs p approximatives incorrectes plutôt que des valeurs p exactes beaucoup plus élevées), ce qui signifie que le nombre de tendances tumorales significatives était en réalité très faible.

• Le financement de la recherche était entaché de conflits d'intérêts non déclarés (en particulier de la part du secteur américain du contentieux).

• Le processus de publication de l'article était biaisé (dans une revue contrôlée par Ramazzini et évaluée par un activiste du Pesticide Action Network).

• Les chercheurs ont tiré des conclusions malgré l'absence de preuves statistiquement significatives dans leurs tableaux de résultats.

• Les chercheurs ont choisi de ne pas citer ni discuter une importante étude sur les tumeurs chez les rongeurs qui contredit leurs conclusions.

• Les résultats résumés de la monographie 112 du CIRC concernaient uniquement les adénomes observés, sans progression apparente vers des carcinomes.

• Les trois groupes exposés au glyphosate dans l'étude Ramazzini ont tous montré une absence de preuve de tendance dans l'incidence des tumeurs sur l'ensemble des sites anatomiques.

La réponse du Dr Tarone à l'article Ramazzini ci-dessous, bien que technique, est largement compréhensible pour les non-spécialistes. La discussion sur les valeurs p approximatives erronées a été déplacée dans une annexe à la fin de l'article.

Un article récemment publié prétend fournir des preuves d'une tendance significative à l'augmentation, liée à la dose, des taux de tumeurs bénignes et malignes dans plusieurs sites anatomiques chez des rats Sprague Dawley (SD) exposés au glyphosate et à des herbicides à base de glyphosate (GBH – glyphosate-based herbicides) (Panzacchi et al., Environ Health 2025 ; 24:36). Les auteurs ont conclu que la plupart des augmentations concernaient des tumeurs rares chez les rats SD. Les preuves présentées ne corroborent pas les conclusions de l'article lorsque les données sur les tumeurs sont évaluées à l'aide de méthodes statistiques appropriées.

Motivation douteuse des chercheurs

Parmi les bailleurs de fonds de la recherche figurent l'Institut Ramazzini et la Heartland Health Research Alliance (HHRA). La HHRA a été lancée par Charles Benbrook, militant anti-pesticides notoire et témoin expert pour le compte des plaignants dans de nombreux procès américains liés aux pesticides, grâce à des fonds de démarrage provenant de partisans de l'alimentation biologique et de cabinets d'avocats impliqués dans des procès contre Monsanto fondés sur l'allégation que le Roundup provoque des lymphomes non hodgkiniens (LNH).

Les sources de financement et les objectifs déclarés de la HHRA indiquent que les chercheurs impliqués dans l'étude mondiale sur le glyphosate sont loin d'être des chercheurs désintéressés. En 2018, Philip Landrigan, président du comité consultatif scientifique de la HHRA et de l'Institut Ramazzini, a transféré près d'un million de dollars des comptes de la HHRA à l'Institut Ramazzini pour l'étude mondiale sur le glyphosate via son institution universitaire, le Boston College (bien qu'il n'ait reconnu ce transfert qu'en 2023).

Le site web de la HHRA indique que l'Institut Ramazzini est son principal partenaire en toxicologie. L'article sur l'étude sur le rat SD est publié dans une revue favorable à Ramazzini (les rédacteurs en chef fondateurs et actuels de Environmental Health sont tous deux membres du Collegium Ramazzini), ce qui peut expliquer pourquoi un article aussi lacunaire a pu passer le cap de l'évaluation par les pairs (l'article n'a été évalué que par deux personnes, dont Peter Clausing, un militant de l'ONG Pesticide Action Network).

Analyses statistiques gravement erronées

Les auteurs de l'étude sur les rats menée par l'Institut Ramazzini indiquent que le test de tendance de Cochran-Armitage a été utilisé pour effectuer les analyses statistiques de la relation dose-réponse des tumeurs.

Remarque concernant les valeurs p. – Une valeur p est une mesure de la probabilité qu'un résultat expérimental donné soit dû au hasard. Plus la valeur p est faible, moins il est probable que le résultat observé soit le fruit du hasard. Les chercheurs de l'étude Ramazzini sur les rats ont considéré une valeur p approximative inférieure à 0,05 obtenue à l'aide du test de Cochran-Armitage comme une preuve que l'exposition au glyphosate ou à un herbicide contenant du glyphosate avait entraîné une augmentation observée des tumeurs.

Avec des nombres de tumeurs extrêmement faibles, tels que ceux rapportés dans l'étude Ramazzini sur les rats SD exposés au glyphosate, les valeurs p devraient être calculées à l'aide de la distribution exacte du test de Cochran-Armitage. Cependant, les valeurs p rapportées dans l'article sont approximatives, l'approximation étant basée sur la distribution normale standard plutôt que sur le test exact approprié.

La même méthode erronée a été utilisée dans l'analyse des données sur les tumeurs chez les rongeurs dans le chapitre sur le glyphosate de la monographie 112 du CIRC, et, comme dans la monographie 112, l'erreur a été aggravée dans l'article de Ramazzini sur les rats SD en ne rapportant que des valeurs p unilatérales pour une augmentation des taux de tumeurs avec l'augmentation de la dose de glyphosate (Tarone, Regul Toxicol Pharmacol 2018 ; 98 :A1-A4). Comme la distribution exacte de Cochran-Armitage est asymétrique positive, les valeurs p approximatives rapportées sur la base de la distribution normale symétrique sont trop faibles, et souvent beaucoup trop faibles. Par exemple, la plupart (c'est-à-dire 73 %) des tendances prétendument significatives rapportées dans l'étude Ramazzini sur les rats concernaient des sites où un animal présentait une tumeur dans le groupe ayant reçu la dose la plus élevée et où aucun des trois autres groupes exposés ne présentait de tumeur ; la valeur p exacte du test de Cochran-Armitage pour ce résultat est de 0,25.

Dans l'annexe à la fin de l'article, on constate que le nombre réel de tendances significatives est très faible, en particulier compte tenu du grand nombre de types de tumeurs pour lesquels des analyses dose-réponse ont été effectuées.

Sélection de tumeurs rares pour les tableaux publiés

C'est l'absence de néoplasmes spontanés dans les tableaux sur les tumeurs figurant dans le corps de l'article sur les rats de Ramazzini qui permet aux auteurs de l'étude d'affirmer à tort qu'il existe tant de tendances significatives sur la base du test approximatif de Cochran-Armitage. Cela reflète un biais de sélection en faveur des tumeurs rares, afin de pouvoir affirmer à tort une signification statistique sur la base d'un ou deux animaux seulement présentant des tumeurs observées dans les groupes ayant reçu les doses les plus élevées, et ainsi conclure que les augmentations les plus significatives concernaient des tumeurs rarement observées chez les rats SD.

Seules deux tumeurs ont été signalées chez les rats témoins dans les tableaux 1 à 18 de l'article : un carcinome hépatocellulaire chez un rat mâle et un ostéome chez une rate. Les rats SD sont connus pour avoir des taux de tumeurs spontanées assez élevés (Morse et al., Int J Toxicol, 26 mai 2025 : 10915818251342565), ce qui est confirmé dans les tableaux supplémentaires accompagnant l'article sur l'étude Ramazzini sur les rats, où sont présentés les résultats pour les tumeurs courantes chez les rats SD. En particulier, les rats SD mâles et femelles présentent des taux spontanés très élevés de néoplasmes hypophysaires. Les auteurs de l'étude sur les rats de Ramazzini suggèrent que le glyphosate et les herbicides à base de glyphosate (GBH) peuvent induire des effets cancérigènes indésirables via « un impact sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien », mais les tableaux supplémentaires n'indiquent aucune preuve d'une augmentation des néoplasmes hypophysaires ou surrénaliens.

Il n'y avait aucune preuve que le glyphosate ou un GBH était associé à une tendance à l'augmentation de l'incidence des néoplasmes à un quelconque site anatomique pour lequel les taux de tumeurs étaient résumés dans les tableaux supplémentaires. En particulier, il n'y avait aucune preuve que le glyphosate ou un GBH était associé à une incidence accrue de lymphomes, une conclusion qui n'est pas mentionnée dans l'article.

Le dernier paragraphe de la section « Résultats » de l'article fait état d'une augmentation de l'incidence des tumeurs mammaires bénignes chez les rates à la dose la plus faible de RangerPro (taux de tumeurs résumés dans le tableau supplémentaire 2). L'augmentation des adénomes mammaires, des fibromes et des fibroadénomes à la dose de 0,5 mg/kg p.c. de RangerPro est significative (p = 0,046 selon le test exact de Fisher), mais il n'y a aucune preuve d'une tendance positive (p = 0,36 selon le test exact de Cochran-Armitage dans le sens d'une relation dose-réponse inverse). Aucun autre type de tumeur résumé dans les tableaux supplémentaires ne présente une augmentation significative du taux à une dose intermédiaire selon le test exact.

La science biaisée de Ramazzini

Le tableau récapitulatif 20 de l'étude de Ramazzini sur les rats fournit des informations utiles sur la logique de la « science Ramazzini ». (Voir le tableau ci-dessous.) Le tableau comporte trois colonnes, la première et la troisième correspondant à des articles publiés dans la revue Environmental Health, favorable à Ramazzini, et la colonne du milieu correspondant au chapitre sur le glyphosate de la monographie 112 du CIRC.

(Source)

L'article de synthèse sur les études menées sur des rongeurs correspondant à la première colonne a été rédigé par un membre du Collegium Ramazzini et expert des plaignants dans le cadre du litige Roundup, et n'a pris en compte que les augmentations observées des taux de tumeurs avec l'augmentation des niveaux d'exposition au glyphosate (Portier, Environ Health 2020 ; 19:1-17). Cette recherche a été financée par des cabinets d'avocats américains spécialisés en responsabilité civile et préparée pour eux alors que Christopher Portier était engagé par le secteur américain du contentieux en tant que consultant.

Une autre revue exhaustive des études sur le glyphosate chez les rongeurs, qui a examiné à la fois l'augmentation et la diminution des tumeurs, n'est pas citée dans l'article sur l'étude Ramazzini sur les rats, mais a rapporté que la diminution des tumeurs était légèrement plus significative que leur augmentation avec l'augmentation du niveau de glyphosate (Crump et al., Toxicol Sci 2022 ; 175:1546-167).

La colonne centrale du tableau 20, indiquée comme étant « adaptée de la monographie 112 du CIRC », montre les effets présumés sur le foie et le pancréas endocrine chez les rats mâles et sur la thyroïde chez les rats femelles. L'une des trois études de deux ans sur les rats SD sur lesquelles s'appuie le CIRC a rapporté des tendances à la hausse marginalement significatives pour les adénomes hépatiques chez les rats mâles et les adénomes des cellules C thyroïdiennes chez les rats femelles. Le groupe de travail a pris note de ces tendances, ainsi que du fait qu'il n'y avait pas de progression apparente vers un carcinome pour aucun des deux types de tumeurs, mais les deux autres études SD n'ont pas fourni de preuves à l'appui d'une augmentation des adénomes hépatiques ou des adénomes des cellules C thyroïdiennes (Tarone, Eur J Cancer Prev 2018 ; 27:82-87). Aucune de ces tendances n'a été citée par le CIRC pour étayer la conclusion selon laquelle il existe des preuves suffisantes que le glyphosate est un cancérigène pour les animaux (Guyton et al., Lancet Oncol 2015 ; 16:490-491). L'étude Ramazzini sur les rats n'a montré aucune preuve d'une augmentation des taux de néoplasmes hépatiques ou de néoplasmes des cellules C thyroïdiennes chez les rats exposés par rapport aux témoins pertinents chez les mâles ou les femelles.

Une augmentation présumée des adénomes des cellules des îlots pancréatiques dans deux études sur des rats SD a été citée par le CIRC pour étayer la conclusion selon laquelle il existe des preuves suffisantes que le glyphosate est un cancérigène pour les animaux (Guyton et al., Lancet Oncol 2015 ; 16:490-491). Cette affirmation repose sur des comparaisons par paires très discutables entre le groupe le moins exposé au glyphosate parmi les trois groupes étudiés et les témoins correspondants dans les deux études, en l'absence d'une relation dose-réponse significative et en reconnaissant qu'il n'y avait pas de progression apparente vers le carcinome dans aucune des deux études. Cette affirmation ignore également la tendance à la baisse significative des adénomes des cellules des îlots pancréatiques avec l'augmentation du niveau d'exposition au glyphosate dans la troisième étude sur les rats SD sur laquelle s'appuie le CIRC (Tarone, Eur J Cancer Prev 2018 ; 27:82-87 ; Tarone, Regul Toxicol Pharmacol 2018 ; 98:A1-A4).

Sur la base d'une évaluation rigoureuse, la colonne centrale du tableau 20 devrait être vide, mais quoi qu'il en soit, les trois effets allégués indiqués dans la colonne centrale font référence à des adénomes observés, sans progression apparente vers des carcinomes. L'étude Ramazzini sur les rats n'a montré aucune preuve d'augmentation des taux de néoplasmes des cellules des îlots pancréatiques chez les rats exposés.

La dernière colonne fait référence à l'étude de Ramazzini sur les rats examinée ici et, comme indiqué dans l'annexe sur la base de tendances légitimement significatives, il devrait y avoir au maximum deux entrées : pour les tumeurs cutanées bénignes chez les mâles après exposition au glyphosate et pour toutes les leucémies combinées chez les mâles après exposition au RangerPro. Même celles-ci doivent être considérées comme discutables compte tenu du grand nombre d'analyses statistiques effectuées, de la signification marginale des tendances et de l'absence de preuves provenant des autres types d'exposition au glyphosate dans l'étude (c'est-à-dire Roundup Bioflow et RangerPro pour les tumeurs cutanées, et glyphosate et Roundup Bioflow pour les leucémies).

Conclusion

Les résultats de l'étude Ramazzini sur les rats ne permettent pas de conclure à une augmentation liée à la dose des tumeurs bénignes et malignes à plusieurs sites anatomiques chez les rats SD exposés au glyphosate et aux GBH. Une observation de l'étude Ramazzini sur les rats qui pourrait nécessiter des recherches supplémentaires est le rapport de décès précoces par leucémie attribués par les auteurs de l'étude à l'exposition au glyphosate.

Des décès prématurés dus à des lymphomes et des leucémies spontanés ont été signalés chez des rats SD (Son et Gopinah, Toxicol Pathol 2004 ; 32:371-374 ; Yoshizawa et al., Exp Toxicol Pathol 2016 ; 301-305). Il serait prudent d'étudier si les décès prématurés dus à la leucémie rapportés dans l'étude Ramazzini peuvent être reproduits après une exposition in utero et tout au long de la vie au glyphosate ou aux GBH.

Une telle étude, si elle est jugée nécessaire après un examen approfondi de l'étude Ramazzini par les organismes de réglementation, devrait être réalisée par des scientifiques expérimentés et désintéressés dans un laboratoire indépendant et réputé. Une étude complète sur deux ans ne devrait pas être nécessaire pour confirmer ou réfuter les résultats de l'étude Ramazzini sur la leucémie chez les rats.

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* Robert Tarone a été statisticien mathématicien à l'Institut National du Cancer des États-Unis pendant 28 ans et directeur de la biostatistique à l'Institut International d'Épidémiologie pendant 14 ans. Il a pris sa retraite en juin 2016 et n'a reçu aucune rémunération pour ses travaux scientifiques depuis son départ à la retraite. Il est coauteur de la publication scientifique n° 79 du CIRC sur la conception et l'analyse statistique des études de cancérogénicité chez les animaux.

Annexe

Discussion sur les valeurs p exactes

Bien que de nombreuses tendances significatives soient rapportées dans l'article sur les rats SD, pratiquement aucune n'est significative lorsqu'on utilise le test exact approprié. La plupart (soit 73 %) des tendances significatives rapportées concernent le résultat observé chez un animal présentant une tumeur dans le groupe le plus exposé et aucun animal présentant une tumeur dans le groupe témoin ou les deux groupes à dose plus faible. La valeur p approximative pour un tel résultat rapporté dans l'article est de 0,0419, mais la valeur p exacte (unilatérale) est de 0,25. De même, pour les résultats concernant deux animaux présentant des tumeurs dans le groupe ayant reçu la dose la plus élevée et aucun animal présentant des tumeurs dans le groupe témoin ou les deux groupes ayant reçu des doses plus faibles (résultat pour 18 % des tendances significatives rapportées), la valeur p approximative rapportée dans l'article est de 0,0071, mais la valeur p exacte (unilatérale) est de 0,062.

Toutes les valeurs p rapportées ci-dessous sont exactes et unilatérales.

Les seules tendances significatives observées à l'aide du test exact de Cochran-Armitage pour l'exposition au glyphosate seul chez les rats SD mâles ou femelles concernaient les tumeurs cutanées bénignes chez les mâles (p = 0,019) et les tumeurs cutanées bénignes et malignes combinées chez les mâles (p = 0,032). Aucune tumeur cutanée bénigne n'a été observée chez les rats femelles exposés au glyphosate seul. Il n'y avait aucune tendance significative pour les tumeurs cutanées malignes chez les mâles (p = 0,44) ou les femelles (p = 0,50) exposés au glyphosate seul. Il n'y avait aucune tendance significative pour les tumeurs cutanées chez les rats SD mâles ou femelles exposés au Roundup Bioflow ou au RangerPro (p ≥ 0,25).

Il convient de noter que, comme indiqué dans la monographie 112, aucune augmentation significative de l'incidence des tumeurs malignes de tout type associées à l'exposition au glyphosate seul n'a été observée chez les rats SD dans l'étude Ramazzini.

La seule autre tendance significative observée chez les mâles ou les femelles à l'aide du test exact de Cochran-Armitage dans l'étude Ramazzini sur les rats SD concernait l'ensemble des leucémies chez les rats mâles exposés au RangerPro (p = 0,043). Chez les rats femelles, une leucémie monocytaire a été observée à la dose de 5 mg/kg p.c. de RangerPro et une leucémie lymphoblastique a été observée à la dose de 50 mg/kg p.c. de RangerPro (test de tendance exact de Cochran-Armitage p = 0,19 pour toutes les leucémies combinées chez les femelles). Il n'y avait aucune tendance significative chez les mâles ou les femelles dans aucune catégorie de leucémie pour le glyphosate seul (p ≥ 0,25) ou pour le Roundup Bioflow (p ≥ 0,062).

La découverte de deux tendances marginalement significatives dans les taux de tumeurs n'est pas surprenante compte tenu du grand nombre d'analyses statistiques effectuées, et ne permet pas de conclure que l'exposition au glyphosate et au GBH a entraîné une augmentation liée à la dose des tumeurs à plusieurs endroits. L'hypothèse supplémentaire selon laquelle les taux de tumeurs ont augmenté à tous les niveaux de dose de glyphosate et de GBH examinés n'est pas étayée par les comparaisons par paires des groupes exposés aux témoins simultanés sur les sites anatomiques indiqués dans les tableaux 1 à 18 de l'article. Le résultat le plus significatif pour ces comparaisons par paires à des niveaux de dose intermédiaires concerne les tumeurs cutanées malignes à la dose de 5 mg/kg p.c. de RangerPro pour les femelles (3 rats exposés présentant des tumeurs cutanées malignes et aucun rat témoin présentant une telle tumeur ; test exact de Fisher p = 0,12 et test de tendance de Cochran-Armitage pour les tumeurs cutanées malignes chez les femelles p = 0,42). Aucune autre tumeur cutanée maligne n'a été observée chez les femelles exposées au RangerPro, et aucune tumeur cutanée maligne n'a été observée chez les rats mâles exposés au RangerPro.

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* Source : The Global Glyphosate Study: Another Ramazzini Travesty of Science