Des chercheurs de l'Université de Vilnius découvrent un nouveau mécanisme de silençage des gènes

Des chercheurs de l'Université de Vilnius découvrent un nouveau mécanisme de silençage des gènes

Université de Vilnius*

Des scientifiques du Centre des Sciences de la Vie (LSC) de l'Université de Vilnius (VU) ont découvert un moyen unique pour les cellules de réduire au silence des gènes spécifiques sans couper l'ADN. Cette recherche révolutionnaire, dirigée par le professeur Patrick Pausch et publiée dans la revue Nature Communications, révèle une nouvelle façon de réduire les gènes au silence, qui revient à appuyer sur un bouton « pause » pour certaines instructions génétiques à l'intérieur des cellules.

L'équipe de recherche, composée du doctorant Rimvydė Čepaitė, du Dr Aistė Skorupskaitė, de l'étudiant Gintarė Žvejyte et du professeur P. Pausch de l'Université de Vilnius, travaillant aux côtés d'une équipe internationale, a découvert comment les cellules utilisent un système spécifique pour localiser et faire taire l'ADN indésirable. Ce système, qui pourrait à terme permettre des modifications génétiques plus sûres, est prometteur pour la réparation des gènes défectueux à l'origine de maladies.

« Contrairement au système d'édition de gènes CRISPR bien connu, souvent décrit comme des "ciseaux moléculaires", le système CRISPR de type IV-A nouvellement étudié ne coupe pas les gènes. Il utilise plutôt un complexe "effecteur" guidé par l'ARN pour recruter une enzyme appelée DinG, qui se déplace le long de l'ADN et réduit au silence les gènes ciblés d'une manière plus subtile », explique le professeur P. Pausch.

Selon le chercheur, la manière dont le système reconnaît l'emplacement précis sur l'ADN pour commencer à travailler est fascinante : « Le système utilise deux protéines (Cas8 et Cas5) pour trouver une séquence très courte adjacente à l'ADN cible complémentaire du guide ARN. Une fois que les deux protéines ont reconnu cette courte séquence, elles font fondre l'ADN double brin pour interroger la séquence cible. »

Un élément essentiel de ce processus est la formation de boucles R – des structures d'ADN ouvertes où l'ARN se lie, signalant au système d'initier le silençage génique.

Le « R » de « R-loop » signifie « ARN ». Tous les systèmes CRISPR-Cas se liant à l'ADN utilisent cette structure pour sonder la séquence d'ADN et identifier le site cible correct. Les boucles R stables ne se forment qu'en présence d'une séquence d'ADN qui correspond suffisamment à l'ARN guide. « La boucle R indique essentiellement au système quand il convient de commencer à réduire un gène au silence », déclare le professeur de recherche.

Selon lui, l'enzyme DinG renforce encore la suppression des gènes en déroulant les brins d'ADN, ce qui permet au système d'exercer son effet sur une séquence d'ADN plus longue.

Cette découverte ouvre la voie à de futures applications dans le domaine de l'édition du génome sans risque de coupure de l'ADN, ce qui pourrait conduire à des outils plus précis pour la recherche et la biotechnologie. « La capacité unique de notre système à traverser l'ADN sans couper les gènes est intrigante pour les applications avancées d'édition de gènes », ajoute le professeur P. Pausch, qui estime que cette nouvelle approche pourrait profiter à la société en permettant des modifications génétiques plus sûres.

Cette illustration montre le modèle final du mécanisme de type IV-A. De gauche à droite : l'étape 1  montre la formation du complexe « effecteur », composé de l'ARN guide et des protéines de type IV-A (rendu à partir d'une structure cryo-EM). Le complexe ARN-protéine se lie à un court motif à côté du site cible de l'ADN (PAM). À l'étape 2, une boucle R se forme, signalant que le site cible a été trouvé. L'étape 3 montre la liaison de DinG (structure rose ressemblant à un chewing-gum). À l'étape 4, la DinG se déplace probablement le long de l'ADN pour réduire le gène au silence, répétant éventuellement le processus pour une nouvelle réduction au silence (étape 5).

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* Source : Vilnius University Researchers Uncover New Gene Silencing Mechanism