Pourquoi les virus à ARN (comme le virus de la Covid) mutent-ils si rapidement ? Un atome d'oxygène...
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Crédit image : Innovative Genomics Institute
De nouveaux variants du virus de la Covid apparaissent à nouveau, ce qui laisse présager une recrudescence à la fin de l'été. Pourquoi cette situation se répète-t-elle ? Cela s'explique en grande partie par une réaction chimique simple, enseignée dans n'importe quel cours de chimie organique standard. Cette réaction est peut-être simple, mais son impact sur la pandémie est profond.
Mon collègue, le Dr Henry Miller, s'inquiète (à juste titre) de l'évolution des variants du virus de la Covid, en particulier de la manière dont ils peuvent affecter les personnes âgées et d'autres personnes vulnérables à des maladies graves. En outre, de plus en plus de personnes souffrent de symptômes graves de la Covid longue, qui se manifeste de manière surprenante et inquiétante. Le Dr Miller a récemment cité le Dr Michael Osterholm, directeur du Centre de Recherche et de Politique sur les Maladies Infectieuses de l'Université du Minnesota. (M. Osterholm était l'un des experts en maladies infectieuses que l'on voyait à la télévision au début de la pandémie).
« Au cours des troisième et quatrième semaines [depuis l'apparition de ses symptômes de Covid], la fatigue s'est vraiment installée, pire que pendant la maladie elle-même. Et j'ai commencé à avoir des pertes de mémoire. Si vous m'aviez demandé : "Qu'est-ce qu'une boisson à base de champagne et de jus d'orange ?", je n'aurais pas pu penser au mot mimosa. »
Étant donné que la Covid n'en a pas fini avec nous, j'ai pensé qu'il serait instructif d'examiner certains de ses mécanismes internes, en particulier pourquoi le SARS-CoV-2, le virus qui cause la Covid, est si différent. C'est en grande partie à cause de sa facilité de mutation, ce que la plupart d'entre nous savent maintenant. Ce que la plupart d'entre nous ignorent, en revanche, c'est que cela peut s'expliquer par une chimie assez simple (nous y reviendrons).
De tous les mauvais tours que le virus de la Covid nous a joués, sa capacité à muter à la vitesse de l'éclair est sans doute la principale raison pour laquelle il est difficile de le maîtriser. Paradoxalement, il n'est pas nécessaire d'être virologue pour comprendre fondamentalement l'un des aspects de cette mutation rapide. Quiconque réussit à suivre un cours standard de chimie organique en première année d'université (comme si c'était si facile...) peut le faire. En effet, au niveau moléculaire, la différence entre les virus à ADN stables (mutation lente) et les virus à ARN instables (mutation rapide) se résume à un seul atome d'oxygène que possède l'ARN et que ne possède pas l'ADN. Oui, c'est un atome d'oxygène qui est en grande partie responsable du fait que nous soyons « otages » de ce virus. Dans le cas contraire, un seul vaccin aurait pu suffire.
Il s'agit d'une réaction chimique fondamentale et bien connue appelée hydrolyse d'ester – la rupture d'une liaison ester par l'eau, produisant un acide carboxylique et un alcool (figure 1).
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Figure 1. L'hydrolyse d'un ester consiste en l'ajout d'eau à la liaison ester et au déplacement d'un alcool (R-OH), formant un acide carboxylique. Les cases rouges représentent la molécule d'eau d'origine. La ligne bleue montre la liaison qui est rompue lors de la réaction.
Les esters de phosphate, l'épine dorsale de l'ADN et de l'ARN, peuvent également être hydrolysés. Le processus (figure 2) est conceptuellement identique à celui des esters.
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Figure 2. Hydrolyse d'un ester de phosphate. Les carrés rouges représentent la molécule d'eau d'origine. La ligne bleue hachurée montre la liaison qui est rompue lors de la réaction.
Quel est le rapport avec l'instabilité de l'ARN et les mutations virales ? Il est temps de sortir la chimie. Désolé.
Pour des raisons qu'il vaut mieux ne pas expliquer, lorsqu'un groupe hydroxyle se trouve à cinq ou six atomes d'un ester ou d'un phosphate, ces groupes deviennent beaucoup plus réactifs et se décomposent plus facilement. Ce phénomène est appelé assistance anchimérique (ou participation des groupes voisins) et son effet est significatif (figure 3).
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Figure 3. Comparaison des taux d'hydrolyse de deux esters. (En haut) Le groupe hydroxyle en position 5 de l'ester s'hydrolyse (se décompose) rapidement. (En bas) Lorsque le groupe hydroxyle est en position 4 de l'ester, la réaction est plus lente.
La figure 4 illustre le concept de participation des groupes voisins. Mais pourquoi un seul atome de carbone fait-il la différence ? Cela n'a aucun sens. Sauf que c'est le cas. C'est l'une des raisons pour lesquelles les gens détestent la chimie organique. Pour chaque règle, il y a une exception. En voici une.
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Figure 4. Le 4-hydroxybutyrate de méthyle illustré dans deux conformations différentes. Les choses risquent de se gâter maintenant. Bonne chance.
Dans la figure 4, les deux figures sont simplement des représentations différentes de la même molécule. Elles sont dessinées dans des configurations différentes (pour une raison précise), mais il s'agit toujours de la même molécule.
Vous pouvez maintenant voir (figure 5) pourquoi j'ai dessiné la molécule de cette façon. Lorsque le groupe hydroxyle (OH) se trouve à 5 atomes du groupe carbonyle, il se trouve à une distance de liaison parfaite pour réagir avec le groupe carbonyle (C=O). En revanche, lorsque les deux groupes sont séparés de 4 atomes, ils ne sont pas à une distance de liaison optimale et le groupe hydroxyle n'interagit pas avec le groupe carbonyle.
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Figure 5 (Haut) La réaction de l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxybutyrique en gamma-butyrolactone est favorisée par le groupe hydroxyle situé à 5 atomes de distance. Tout d'abord, l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxybutyrique réagit avec lui-même pour former le gamma-butyrolactone, qui réagit ensuite avec l'eau (ligne hachurée verte) pour compléter la réaction d'hydrolyse. Il s'agit d'un exemple de participation d'un groupe voisin. (En bas) La suppression d'un carbone dans l'exemple du haut fait une grande différence. Les groupes hydroxyle et ester sont séparés par quatre atomes, ce qui n'est pas une distance de liaison idéale. Par conséquent, le chauffage de la molécule n'entraîne pas la formation de la lactone à quatre chaînons correspondante.
Beaucoup de choses. Voici pourquoi. Il s'agit à nouveau d'une assistance anachiométrique, cette fois avec du phosphore à la place du carbone (figure 6). Cet effet favorise l'autoclivage de l'ARN, ce qui explique son instabilité.
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Figure 6. Autoclivage de l'ARN. (Gauche) Comme dans la figure 5, l'ARN possède un groupe hydroxyle qui se trouve à 5 atomes (juste la bonne distance de liaison) du groupe phosphate (flèche bleue) qui maintient l'ARN (et l'ADN) ensemble. Cela favorise une réaction de cyclisation, formant un phosphate cyclique transitoire (boîte rouge) dans lequel la liaison phosphate critique (ligne hachurée rouge) a été rompue. Le fragment d'ARN qui en résulte se trouve dans l'encadré vert. (À droite) L'ADN comporte un atome d'hydrogène (cercle rouge) à la place du groupe hydroxyle de l'ARN. L'hydrogène ne participe pas à la participation des groupes voisins et n'améliore pas l'hydrolyse. C'est pourquoi l'ARN est instable par rapport à l'ADN.
En fait, tout se résume à ceci :
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L'ADN diffère de l'ARN par un atome d'oxygène, un changement apparemment insignifiant dans une énorme molécule. Mais c'est tout ce qu'il faut pour rendre l'ARN moins stable que l'ADN, ce qui explique en partie les innombrables variants et sous-variants qui apparaissent spontanément dans le monde entier. Comme la vie elle-même, tout cela repose sur une chimie « simple ».
REMARQUE :
ChatGPT fournit une explication intéressante sur la manière dont cette lésion particulière de l'ARN contribue à la mutation. Je n'ai pas osé l'inclure dans l'article par crainte d'un courrier haineux. Ou pire.
« Le groupe hydroxyle 2' est directement impliqué dans le processus de réplication de l'ARN, et sa présence contribue aux taux de mutation plus élevés observés chez les virus à ARN que chez les virus à ADN. Voici comment le groupe hydroxyle 2' peut influencer la mutation... La combinaison de la réplication sujette aux erreurs et de l'absence de relecture entraîne un taux de mutation plus élevé chez les virus à ARN. Les mutations peuvent s'accumuler rapidement dans le génome viral, ce qui entraîne la création de diverses populations virales. »
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* Josh Bloom, directeur des sciences chimiques et pharmaceutiques.
Josh Bloom, vice-président exécutif et directeur des sciences chimiques et pharmaceutiques, vient du monde de la découverte de médicaments, où il a fait de la recherche pendant plus de 20 ans. Il est titulaire d'un doctorat en chimie.
Ma note : J'ai demandé à Monica :
« Les virus à ARN mutent plus fréquemment que les virus à ADN en raison de la nature de l'ARN. L'ARN est une molécule plus instable et moins fiable que l'ADN, ce qui signifie qu'il est plus susceptible de subir des erreurs de copie lors de la réplication virale. De plus, les virus à ARN ont souvent des taux de réplication plus élevés que les virus à ADN, ce qui augmente encore le risque de mutations. Les mutations peuvent être bénéfiques, nuisibles ou neutres pour le virus, et peuvent affecter la façon dont il interagit avec son hôte. »