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Agriculture, alimentation, santé publique... soyons rationnels

Mise à jour de l'arcane : l'évaluation des risques de cancer de l'EPA

24 Octobre 2022 Publié dans #Toxicologie, #Santé publique

Mise à jour de l'arcane : l'évaluation des risques de cancer de l'EPA

 

Susan Goldhaber*

 

 

Image : Arek Socha de Pixabay

 

Le modèle de l'EPA pour évaluer l'augmentation de la cancérogénicité des substances chimiques et leurs modèles dose-réponse restent controversés. L'EPA « suit-elle la science » ou fait-elle des hypothèses ?

 

 

Contexte

 

Pour déterminer si une substance chimique présente un risque de cancer pour la population, deux questions doivent être évaluées :

 

  1. La substance provoque-t-elle le cancer ?

 

  1. Si oui, quelle est la concentration à laquelle elle est préoccupante ?

 

L'EPA a abordé ces deux questions dans ses « Guidelines for Carcinogen Risk Assessment » (principes directeurs pour l'évaluation des risques de cancérogénicité), publiés pour la première fois en 1986, mis à jour en 2005 et toujours en vigueur aujourd'hui.

 

Le document commence par établir cinq catégories dans lesquelles les substances chimiques sont placées sur la base d'un examen de toutes les données scientifiques disponibles :

 

  • Cancérogène pour l'homme

  • Susceptibles d'être cancérogène pour l'homme

  • Preuve suggestive du potentiel cancérigène

  • Informations insuffisantes pour évaluer le potentiel cancérigène

  • Non susceptible d'être cancérogène pour l'homme

 

Pour les deux premières catégories, les principes directeurs de 2005 présentent la manière dont l'EPA quantifie le risque de cancer, c'est-à-dire à quel niveau de concentration le cancer se produirait. (Il est peu logique de quantifier le risque dans les trois autres catégories). Les modèles dose-réponse sont la méthode par laquelle l'EPA quantifie ce risque. Étant donné que les substances chimiques préoccupantes se trouvent généralement à des niveaux environnementaux très faibles, l'EPA doit extrapoler des doses élevées de substances utilisées dans les tests sur les animaux aux doses plus faibles auxquelles les gens sont exposés dans leur environnement.

 

 

L'approche de l'EPA

 

Le document « ACSH Explains EPAs Regulatory Thresholds » (l'ACSH explique les seuils réglementaires de l'EPA) présente trois modèles utilisés pour quantifier le risque de cancer, le modèle linéaire sans seuil (LSS), le modèle à seuil et le modèle d'hormèse de radiation. [1] Chacun de ces modèles donne une image très précise de la cancérogenèse à des doses élevées. Pourtant, il n'y a pas de consensus scientifique sur le modèle qui décrit le mieux le risque à de faibles doses – les doses utilisées dans la réglementation.

 

Les principes directeurs de 2005 indiquent que le modèle linéaire sans seuil (LSS) doit être utilisé comme modèle par défaut pour quantifier le risque de cancer. Le modèle LSS part du principe que les mutations causées par les substances chimiques sont cumulatives, non réparables et irréversibles, et que toute dose de substance chimique présente un certain risque de cancer.

 

 

Une plongée plus profonde dans la mutagénicité

 

Pour comprendre l'approche de l'EPA en matière de quantification du risque de cancer, il est nécessaire de comprendre la distinction entre mutagènes et cancérogènes.

 

  • Un mutagène est une substance qui provoque une altération de l'ADN se traduisant par une modification de la séquence d'ADN, la mutation.

 

  • Un agent cancérogène est un mutagène dont la mutation provoque une division cellulaire incontrôlable, entraînant le développement d'une tumeur qui peut être cancéreuse ou non.

 

Toutes les mutations ne donnent pas lieu à des cancers potentiellement mortels ; en fait, les mutations sont la clé des variations du patrimoine génétique qui, par le biais de la sélection naturelle, permettent aux populations de survivre et de prospérer au fil des ans.

 

Jusqu'en 1980 environ, la théorie acceptable de la causalité du cancer était le modèle du « one hit », de l'impact unique, selon lequel une seule mutation de l'ADN provoquait des changements irréversibles qui aboutissaient à la multiplication illimitée des cellules, provoquant ainsi le cancer. Aujourd'hui, il est facilement admis que la cancérogenèse est un processus en plusieurs étapes qui nécessite beaucoup plus d'étapes qu'une seule mutation.

 

 

Quel est le rapport avec le test d'Ames ?

 

Dans les années 1970, le Dr Bruce Ames et un groupe de scientifiques de l'Université de Californie à Berkeley ont mis au point un test qui utilise des bactéries pour déterminer rapidement si une substance chimique provoque une mutation dans l'ADN de l'organisme testé. La procédure du test d'Ames est la suivante :

 

 

 

 

Une souche de Salmonella porteuse d'une mutation la rendant incapable de produire de l'histidine, l'un des acides aminés essentiels, constitue la bactérie de test. Les bactéries sont mélangées à des enzymes du foie qui, chez les grands mammifères, pourraient transformer une substance chimique inoffensive en un mutagène. La substance chimique en question, le mutagène possible, est mélangée à une partie du mélange bactéries-foie, lequel est placé sur un milieu sans histidine. On compte le nombre de colonies viables formées, par mutation, dans le groupe témoin et le groupe expérimental. Un nombre plus important de colonies dans le groupe expérimental indique la présence d'un mutagène et éventuellement d'un cancérogène.

 

Lorsque ce test a été mis au point, de nombreux scientifiques ont cru que le Saint Graal, un test rapide, pratique et peu coûteux, avait enfin été mis au point pour déterminer si une substance chimique était cancérogène sans avoir à réaliser les études standard sur le cancer chez les rats ou les souris, qui prennent généralement 2 à 3 ans et sont très coûteuses.

 

Cependant, il est rapidement apparu que le simple fait qu'une substance chimique soit positive au test d'Ames ne signifie pas qu'elle provoque un cancer chez l'homme ou l'animal. En fait, une étude a examiné 224 substances chimiques testées pour leur cancérogénicité dans des études à long terme sur des rats ou des souris. [2]

 

  • 77 % des substances positives pour la mutagénicité dans le test d'Ames étaient également positives pour la cancérogénicité chez les rats ou les souris – de vrais positifs.

 

  • 58 % des substances chimiques qui étaient négatives pour la mutagénicité dans le test d'Ames étaient positives pour la cancérogénicité chez les rats ou les souris – des faux négatifs.

 

Le test d'Ames a une sensibilité d'environ 57 %, identifiant les vrais positifs un peu mieux qu'à pile ou face. Sa spécificité est de 64 % pour les vrais négatifs. Depuis le développement du test d'Ames, de nombreux autres tests rapides de mutagénicité ont été mis au point. Pourtant, comme le test d'Ames, aucun n'a montré une corrélation absolue entre la mutagénicité et la cancérogénicité.

 

 

Pourquoi est-ce important ?

 

Parce que c'est le résultat du test d'Ames ou d'un de ses « similaires » qui détermine si l'EPA utilise le LSS ou un modèle à seuil pour déterminer les niveaux réglementaires d'une substance chimique spécifique. Les principes directeurs de l'EPA indiquent que le modèle LSS doit être utilisé pour les substances chimiques qui réagissent avec l'ADN et ont une activité mutagène directe, qui produisent un test d'Ames positif.

 

Le modèle LSS a été utilisé pour quantifier le risque de cancer pour presque toutes les substances chimiques que l'EPA a évaluées pour le cancer. L'EPA utilise presque toujours le modèle LSS par défaut car il est extrêmement difficile de montrer avec certitude qu'il existe un niveau seuil pour causer le cancer. Il est rare qu'une substance chimique ne présente pas de mutagénicité dans un ou plusieurs tests. [3] « Par excès de précaution », le modèle LSS est le modèle par défaut car il s'agit de l'approche la plus protectrice de la santé.

 

Le modèle à seuil est autorisé lorsque des preuves scientifiques soutiennent un niveau seuil en dessous duquel la substance chimique ne causera pas de cancer et n'est pas mutagène dans les tests chimiques.

 

 

La science rencontre la politique

 

De nombreux scientifiques ne croient plus au modèle du cancer à impact unique et conviennent que le cancer est un processus en plusieurs étapes qui n'est pas linéaire à faible dose. Cependant, la question est devenue politique parce que l'utilisation du modèle à seuil au lieu du modèle LSS augmente le niveau auquel l'EPA a précédemment déterminé que certaines substances chimiques causent le cancer. Cela a donné lieu à certaines accusations selon lesquelles cette approche n'est pas protectrice de la santé et constitue une campagne menée par l'industrie pour relâcher les restrictions sur les substances chimiques toxiques.

 

En 2019, l'EPA a organisé une réunion publique de son conseil consultatif scientifique pour discuter de la mise à jour de ses principes directeurs de 2005. Science Magazine a rapporté que certains experts scientifiques ont critiqué l'EPA pour avoir précipité le processus et modifié la façon dont elle considère la science et la pollution en remplaçant les universitaires par des lobbyistes de l'industrie. C'est un triste jour lorsqu'une revue scientifique ne soutient pas la mise à jour des orientations scientifiques sur la base des dernières informations. (Pour autant que je sache, l'administration Biden n'a pas poursuivi les discussions sur la mise à jour des orientations).

 

 

Conclusions

 

Il semble qu'une approche fondée sur les preuves soit la direction que l'EPA devrait prendre. Une étape consisterait à réviser les Guidelines for Carcinogen Risk Assessment afin de faire du modèle à seuil le modèle par défaut et de recourir au modèle LSS lorsque les données scientifiques le justifient.

 

L'EPA aura-t-elle le courage de mettre à jour les principes directeurs sur la base des données scientifiques actuelles, ou a-t-elle tellement peur que cela n'entraîne une augmentation des chiffres obligeant l'Agence à éduquer le public sur le rôle de la science dans l'évaluation des risques de cancer ?

 

____________

 

[1] Les principes directeurs de l'EPA ne traitent pas du modèle d'hormèse des radiation [réponse de stimulation des défenses biologiques, généralement favorable, à des expositions à de faibles doses de toxines ou d'autres agents ou phénomènes générateurs de stress].

 

[2] L'étude n'a pas examiné combien de substances chimiques qui étaient positives chez les rats ou les souris étaient également cancérogènes chez les humains !

 

[3] Une exception est le chloroforme, pour lequel l'EPA a utilisé le modèle de seuil pour quantifier le risque d'une exposition orale.

 

Susan Goldhaber, M.P.H., est une écotoxicologue qui a plus de 40 ans d'expérience dans des agences fédérales et d'État ainsi que dans le secteur privé. Elle s'intéresse particulièrement aux substances chimiques présentes dans l'eau potable, l'air et les déchets dangereux. Elle se concentre actuellement sur la traduction des données scientifiques en informations utilisables par le public.

 

Source : Updating the Arcane: EPA’s Cancer Risk Assessment | American Council on Science and Health (acsh.org)

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