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Agriculture, alimentation, santé publique... soyons rationnels

L'ACSH explique les seuils réglementaires de l'EPA

11 Octobre 2022

L'ACSH explique les seuils réglementaires de l'EPA

 

Chuck Dinerstein*

 

 

Image : Catalania Catalino de Pixabay

 

 

La Seconde Guerre Mondiale s'est terminée par les bombardements d'Hiroshima et de Nagasaki. Ces bombardements et les effets tardifs des radiations sur le développement de cancers chez les « survivants » ont stimulé les recherches scientifiques sur les mécanismes qui sous-tendent la cancérogenèse humaine, c'est-à-dire le développement du cancer. Aujourd'hui, la science réglementaire des cancérogènes chimiques repose sur des hypothèses et des croyances vieilles de 75 ans. Notre compréhension de la cancérogenèse a évolué ; nos modèles réglementaires doivent-ils changer ?

 

 

Hiroshima et Nagasaki

 

L'incidence du cancer a clairement augmenté parmi les survivants de l'explosion initiale, ce qui a conduit à la création d'un registre de ces 44.000 personnes. Dans un premier temps, après environ deux ans, on a observé une vague de leucémies, principalement chez les enfants, reflétant la croissance cellulaire plus rapide des éléments sanguins et des enfants en général. Plus tard, après environ dix ans,il y eut une vague de tumeurs solides, par exemple du côlon, du sein, de la thyroïde, maintenant principalement chez les adultes, reflétant à la fois le lent renouvellement des cellules dans nos organes solides et les effets de l'âge sur nos défenses contre le cancer. Le sur-risque relatif de leucémie chez les survivants était de 16 % ; pour les tumeurs solides, de 10 %. Pourquoi pas plus ?

 

Comme on pouvait s'y attendre, l'incidence du cancer augmente avec l'exposition aux rayonnements, mesurée en Gy [1]. Voici les graphiques pour le sur-risque et la dose.

 

 

 

 

Regardez attentivement la « dose-réponse » pour les expositions les plus faibles, proches de zéro. La dose et la réponse sont linéaires pour les tumeurs solides (à gauche). Mais pour les leucémies (à droite), alors que l'incidence reste élevée, avec un sur-risque d'environ 6 %,...

 

« Contrairement aux schémas dose-réponse pour d'autres cancers, celui de la leucémie semble être non linéaire ; les faibles doses peuvent être moins efficaces que ne le laisserait prévoir une simple dose-réponse linéaire. »

 

Il semble y avoir un seuil en dessous duquel l'exposition aux rayonnements n'augmente pas le risque de développer un cancer. Pourquoi est-ce le cas ?

 

L'EPA a fondé ses réglementations relatives aux substances chimiques cancérogènes sur le modèle des tumeurs solides, de la mutation vers le cancer à partir des rayonnements, appelé modèle linéaire sans seuil. Nous avons beaucoup appris sur la façon dont les cancers se sont développés au cours des 70 dernières années, et une grande partie de ces connaissances suggèrent que le modèle de la leucémie, où un seuil existe, décrit plus précisément l'effet des cancérogènes à faible dose. Faisons une plongée contextuelle plus profonde.

 

 

La cancérogenèse est un processus en plusieurs étapes

 

 

 

 

Les effets des radiations sur les habitants d'Hiroshima et de Nagasaki ont suscité des recherches scientifiques sur les mécanismes sous-jacents de la cancérogenèse humaine – le développement du cancer. Le modèle radioactif suggérait qu'une seule altération de l'ADN induite par la radioactivité, une mutation, était irréversible, produisant finalement des cellules qui se multiplient sans limite, les cancers. Ce premier modèle ou hypothèse s'est avéré trop simpliste ; dans les systèmes biologiques, la cancérogenèse se déroule en plusieurs phases.

 

L'initiation du cancer commence par une mutation de l'ADN. Dans le cas des rayonnements, il peut s'agir d'un processus unique, qui modifie une base de l'ADN et change le code. Dans le cas des cancérogènes chimiques, l'agent cancérogène se lie à l'ADN en formant un « produit d'addition à l'ADN » qui, comme les radiations, modifie le code de l'ADN. Il existe peu de preuves que les cancérogènes chimiques provoquent des cancers sans la présence d'adduits d'ADN ; en fait, ces adduits sont un biomarqueur des cancers induits chimiquement. Mais bien que nécessaires, les altérations du code de l'ADN ne sont pas suffisantes pour provoquer des cancers.

 

La promotion des tumeurs exige que les cellules se répliquent ; plus la réplication est importante, plus la mutation « cancéreuse » est fréquente. Les promoteurs de la réplication augmentent le nombre de cellules « à risque de conversion maligne ». Les promoteurs ne sont pas nécessairement anormaux ; ils peuvent simplement correspondre à la vitesse à laquelle ces cellules se répliquent habituellement. Par exemple, la durée de vie d'une cellule qui tapisse notre intestin est d'environ dix jours ; pour les cellules graisseuses, des années. La promotion réduit le temps entre l'initiation et la formation d'un cancer – la période de latence ou de retard. L'inflammation est un promoteur qui réduit la période de latence ; souvent, l'exposition continue à la substance chimique à l'origine du cancer agit comme un promoteur.

 

La présence de promoteurs augmente la probabilité relativement faible de conversion ou de progression maligne. Cette conversion en une cellule sans limites peut être influencée par des mutations qui affectent les proto-oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs. Les mutations dans ces gènes normalement présents « confèrent aux cellules un avantage de croissance ainsi que la capacité d'invasion régionale et, finalement, de propagation métastatique à distance ». L'accumulation de ces mutations semble être le biomarqueur de la progression.

 

Il existe des défenses biologiques réparatrices, notamment notre capacité à réparer les mutations de l'ADN. La réparation n'a jamais été prise en compte dans les modifications irréversibles des rayonnements. Si l'on ajoute à cela notre meilleure compréhension des fondements biologiques de la cancérogenèse, plutôt qu'un simple modèle issu de la physique, il est clair que le développement d'un cancer en présence d'une cause chimique présente une grande variabilité – ce n'est pas un phénomène unique. La variabilité est si grande qu'il existe une école de pensée selon laquelle les cancers sont davantage le fruit de la « malchance », d'événements aléatoires puis alignés, que d'expositions spécifiques.

 

Une fois encore, lorsque nous considérons nos fondements biologiques, il s'agit d'interactions complexes et désordonnées, même si elles sont ancrées dans les « lois » de la physique, qui ont tendance à être plus précises ou plus claires. (Du moins jusqu'à ce que vous considériez la physique quantique). La cancérogenèse biologique est l'interaction non seulement de la dose, mais aussi des propriétés du cancérogène et « des divers facteurs endogènes et exogènes affectant l'organisme ».

 

« ...étant donné n'importe quel cancérogène et n'importe quel organisme dans n'importe quel ensemble de conditions, le principe général est que les doses élevées raccourcissent la latence et semblent plus linéaires, tandis que les faibles doses allongent la latence et semblent plus proches du seuil. »

 

 

Le gros problème des petits nombres

 

Pour détecter des différences entre deux groupes, disons ceux qui sont exposés à un agent cancérogène et ceux qui ne le sont pas, il faut s'assurer que la taille de l'échantillon a une « puissance statistique » suffisante pour rejeter correctement une hypothèse nulle fausse(par exemple, les moyennes des deux distributions sont égales) – à savoir que, dans ce cas, l'agent cancérogène entraîne davantage de cas de cancer chez les personnes exposées.

 

Sans vouloir insister sur les mathématiques, lorsqu'un agent cancérogène est présent à une très faible concentration et provoque très peu de cancers, mais un peu plus que le hasard, la taille de l'échantillon doit être très importante – une légère différence nécessite un grand échantillon. La taille de l'échantillon doit également être augmentée lorsque vous voulez être plus « statistiquement certain » de votre découverte d'un effet, et la taille de l'échantillon doit être encore augmentée lorsqu'il y a une certaine variabilité intégrée dans le résultat. D'un point de vue biologique, la cancérogenèse présente une grande variabilité, nécessitant une initiation, un promoteur et une progression.

 

Si une grande taille d'échantillon ne suffit pas, les effets cancérogènes chez l'homme mettent souvent des années à se développer. L'exposition aux radiations ne révèle pas ses conséquences néfastes avant 5 à 10 ans ; pour les substances chimiques, nous pouvons envisager des décennies. En raison des problèmes logistiques liés au suivi de milliers de patients pendant des années, voire des décennies, nous ne disposons d'aucune étude portant sur les effets de faibles doses de substances chimiques sur le développement de cancers. Nous disposons en revanche de données sur l'impact de fortes expositions chimiques chez l'animal et de données d'observation chez l'homme. Les données d'observation sur le tabagisme ont été le facteur décisif dans le rapport du Surgeon General de 1964 sur les méfaits de la cigarette.

 

En l'absence d'études contrôlées randomisées, nous avons pris les données sur les fortes expositions aux rayonnements et projeté, extrapolé, ce que sera l'impact d'expositions plus faibles.

 

« Quel modèle dose-réponse peut décrire et prédire les réponses aux rayonnements ionisants et aux agents toxiques dans la zone de faible dose ? »

 

Voici les trois modèles ou extrapolations de l'exposition à de fortes doses de rayonnement en tant que cancérogènes. Chacun cherche à décrire comment le risque de cancer évolue avec des doses plus faibles pour lesquelles nous n'avons aucune information. Dans le cadre de cette discussion, nous nous contentons d'observer le bas à gauche d'un graphique plus grand – juste les inconnues de la faible exposition.

 

 

 

 

Le modèle linéaire sans seuil (LSS – linear non-threshold, LNT) a été la norme réglementaire pendant plus d'un demi-siècle ; on s'est fondé sur les effets des rayonnements ionisants et on a supposé que les mutations dues aux rayonnements « étaient cumulatives, non réparables et irréversibles ». Avec le temps, cette extrapolation a été étendue aux cancérogènes chimiques.

 

« Il convient de souligner qu'une seule molécule d'un mutagène suffit à provoquer une mutation et que si une grande population est exposée à un mutagène "faible", il peut quand même représenter un danger pour la lignée germinale humaine, étant donné qu'aucun système de réparation n'est complètement efficace, il se peut qu'il n'existe pas de dose complètement sûre d'un mutagène. »

 

Bruce Ames [2]

 

Un modèle de dose-réponse à seuil existait depuis de nombreuses années dans les sciences biologiques, énoncé par Paracelse : « Tout est poison, et rien n'est sans poison ; la dose seule fait qu'une chose n'est pas un poison. » D'autres ont suggéré que de très petites doses de substances chimiques pouvaient avoir un effet salutaire, laissant place à des conséquences plus néfastes et létales au fur et à mesure que la dose augmentait – le modèle hormétique.

 

Notre compréhension des connaissances biologiques, en particulier en ce qui concerne la cancérogenèse, s'est considérablement élargie depuis l'époque où, à la fin de la Seconde Guerre Mondiale, était apparu un modèle du cancer dû aux radiations. En plus des alignements nécessaires à l'initiation, à la promotion et à la progression d'une tumeur, il existe une multitude de faits qui influencent la possibilité d'une initiation par une exposition orale ou respiratoire à un cancérogène. L'exposition interne à un agent cancérogène à partir de ses sources externes est médiée par notre réponse physiologique aux facteurs suivants :

 

  • Absorption ;

  • Distribution ;

  • Métabolisme ;

  • Stockage ;

  • Excrétion.

 

Tous ces facteurs influent sur le nombre de molécules cancérogènes qui atteignent une cible ADN, sur leur capacité à provoquer une mutation dans un cas donné et sur notre capacité momentanée à réparer la cellule lésée. Dans l'ensemble, il est biologiquement plus plausible que la cancérogenèse ne soit pas une opération unique et définitive comme dans le cas de la mutation induite par les radiations. Elle peut échouer plus souvent qu'elle ne réussit, créant un seuil biologique dynamique pour lequel la dose ou l'exposition n'est qu'un des nombreux facteurs.

 

« Ainsi, la capacité d'une cellule à réparer les lésions de l'ADN avant que celles-ci n'induisent des altérations cancérogènes permanentes produit une réponse "seuil" qui dépend à la fois de la capacité cellulaire à réparer l'ADN et de la vitesse à laquelle la réparation a lieu. »

 

Il existe de multiples objections pour soutenir qu'un modèle à seuil est moins juste que le modèle LSS. Certaines peuvent être facilement écartées grâce aux connaissances supplémentaires acquises au cours des 75 dernières années. Si une seule ou quelques molécules peuvent effectivement entraîner une mutation, cette transformation n'est pas irréversible ou ne se propage pas de manière irréversible. Il faut plus qu'une mutation dans quelques cellules pour que cela se transforme en cancer. Les mutations induites par les radiations et les substances chimiques partagent des voies similaires mais pas identiques.

 

L'objection la plus forte réside dans l'hétérogénéité de nos réponses biologiques individuelles. Si chacun d'entre nous peut avoir un seuil pour qu'une substance spécifique déclenche une cancérogenèse, lorsque nous nous regroupons en tant que population, ce seuil peut ne plus être apparent. Une multitude de facteurs sociaux et culturels, tels que le stress, le régime alimentaire, l'accès aux soins médicaux et l'exposition cumulative plutôt qu'aiguë au travail ou à la maison, peuvent empêcher l'épidémiologie d'identifier le « seuil » d'une population.

 

Le modèle hormétique, selon lequel de petites doses d'une substance, d'un rayonnement ou d'un produit chimique peuvent avoir un effet salutaire, est une variante du modèle à seuil. Comme pour les deux autres modèles, il n'existe pas d'étude contrôlée randomisée qui prouve sa valeur par rapport aux autres. Il existe d'autres raisons biologiques de considérer sa vérité sous-jacente. La plupart des mesures primaires de notre physiologie, le sodium, le potassium, le glucose et les lipides, ont toutes des valeurs « conte de fées », « Goldilocks », ni trop élevées ni trop basses. Lorsque les concentrations sont mises en relation avec notre état de santé, elles forment toutes ce « logo Nike » hormétique. Cela vaut même pour le rayonnement UV, avec de petites quantités nécessaires pour favoriser les besoins physiologiques de production de vitamine D, et des quantités de plus en plus grandes entraînant des coups de soleil, voire des cancers de la peau.

 

Tous ces modèles, LSS, a seuil et hormétique, nous donnent une image très précise de la cancérogenèse à des niveaux élevés – ils sont essentiellement identiques. Mais c'est aux très faibles doses, aux doses réglementaires, que les modèles divergent. En l'absence de certitude scientifique, quel est le meilleur modèle pour protéger le bien public ?

 

 

L'EPA entre en scène

 

L'Agence de Protection de l'Environnement s'est d'abord intéressée aux polluants environnementaux et à leurs effets néfastes sur la santé, principalement les cancers induits par l'environnement. Le modèle de cancérogenèse induite par les radiations, saisi et étudié depuis les années 1950 dans le modèle LSS, correspondait bien aux croyances des dirigeants selon lesquelles un mutagène provoque une réponse cancérogène proportionnelle à sa dose. Bien que le modèle LSS « un coup, et c'est fait » (« one-and-done ») puisse être théoriquement une bonne approche pour protéger la population, il est rapidement apparu qu'il ne s'agissait pas d'une option économiquement viable. [4]

 

Comme on pouvait s'y attendre, l'industrie réglementée, tant chimique que radiologique, a privilégié un modèle à seuil de cancérogénèse tout aussi plausible. Cela leur permettrait de réduire leurs coûts. L'incapacité des études épidémiologiques à indiquer lequel des deux modèles était le plus précis aux faibles doses laissait une marge de manœuvre réglementaire pour établir la base scientifique de la réglementation. Face à l'incertitude, le principe de précaution s'applique.

 

« ...si un produit, une action ou une politique présente un risque présumé de causer des dommages au public ou à l'environnement, une action de protection devrait être soutenue avant qu'il n'y ait une preuve scientifique complète d'un risque. »

 

Le principe de précaution

 

La prééminence accordée à l'hypothèse LSS a entraîné la réalisation de tests analytiques répondant aux exigences des extrapolations de LSS. Cela inclut le choix des animaux de laboratoire ainsi que le nombre, l'espacement et les doses. Il n'était pas nécessaire de mener des études à long terme sur de multiples faibles doses. Quelques points de données inférieurs à la dose létale minimale [3] seraient « suffisants » pour extrapoler dans la gamme des faibles doses réglementées. Dans cette plage, le modèle LSS diverge du modèle à seuil.

 

D'un point de vue pratique, une réglementation stricte utilisant le modèle LSS entraînerait l'arrêt de parties importantes de nos économies énergétiques et alimentaires. L'EPA a adopté une norme de minimus, un point arbitraire sur cette extrapolation LSS, un risque de 1 à 1,5 cancer pour 1.000.000 d'individus sur une durée de vie de 70 à 80 ans. Voici lla clause de non-responsabilité de l'EPA concernant sa norme de minimus :

 

« L'URE [unit risk estimate estimation du risque unitaire] et la CPS [carcinogenic potency slope – pente du pouvoir cancérogène, le LSS] sont des estimations plausibles de la limite supérieure du risque (c'est-à-dire que le risque réel est probablement inférieur mais peut être supérieur). Cependant, comme l'URE et la CPS reflètent des hypothèses non quantifiables sur les effets à faibles doses, leurs limites supérieures ne sont pas de véritables limites de confiance statistiques. » [C'est nous qui graissons.]

 

___________

 

[1] 1 Gy (gray) équivaut à 1.000 millisieverts ou 125 tomodensitométries abdominales, 10.000 radiographies pulmonaires, ou le rayonnement de fond d'une vie sur terre pendant environ 273 ans.

 

[2] Le Dr Bruce Ames est une icône de la recherche environnementale et mutagénique. Il a mis au point un test rapide pour déterminer le pouvoir mutagène des agents chimiques ; ce test reste une référence. Au fur et à mesure de l'évolution de sa compréhension de la cancérogenèse, il a « soutenu que l'exposition environnementale à des produits chimiques manufacturés peut avoir un impact limité sur le cancer humain, même lorsque ces produits chimiques sont mutagènes dans un test d'Ames et cancérogènes dans des essais sur des rongeurs. »

 

[3] Cela pourrait être un avant-goût de la dispute sur les masques, la distanciation sociale, les confinements et la fermeture de l'économie à l'époque de la Covid.

 

[4] La dose minimale létale (DML) est la plus petite quantité de substance chimique ou de radiation qui entraîne la mort des animaux testés. La DL50 reflète la dose nécessaire pour tuer 50 % des animaux de laboratoire.

 

Sources : Multistage Carcinogenesis, Holland-Frei Cancer Medicine, 6e édition.

 

Linear non-threshold (LNT) fails numerous toxicological stress tests: Implications for continued policy use (le linéaire sans seuil linéaire (LSS) échoue à de nombreux tests de stress toxicologique : implications pour la poursuite de l'utilisation des politiques), Chemico-Biological Interactions, DOI : 10.1016/j.cbi.2022.110064

 

Focus on Data: Statistical Design of Experiments and Sample Size Selection Using Power Analysis (focus sur les données : conception statistique des expériences et sélection de la taille de l'échantillon à l'aide de l'analyse de puissance), Investigative Ophthalmologic and Visual Sciences, DOI : 10.1167/iovs.61.8.11

 

Risk of Leukemia among Atomic Bomb Survivors (risque de leucémie chez les survivants de la bombe atomique) et Risk of Solid Tumors among Atomic Bomb Survivors (risque de tumeurs solides chez les survivants de la bombe atomique), Radiation Effects Research Foundation

 

Directeur de la médecine. Le Dr Charles Dinerstein, M.D., MBA, FACS, est le directeur médical de l'American Council on Science and Health. Il a plus de 25 ans d'expérience en tant que chirurgien vasculaire.

 

Source : ACSH Explains EPA's Regulatory Thresholds | American Council on Science and Health

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