/image%2F1635744%2F20150606%2Fob_b8319b_2015-06-06-les-champs-de-l-au-dela-tom.jpg)
Quels sont les cinq candidats vaccins contre le Covid-19 ls plus prometteurs (2) ?
Mark Lynas*
Image : Shutterstock
Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, plus de 160 projets de vaccins sont actuellement en cours dans le cadre de la campagne mondiale visant à stopper la pandémie de Covid-19. Quels sont les plus susceptibles de fonctionner ? Et combien de temps cela prendra-t-il ? Nous avons établi une liste des cinq plate-formes de vaccins candidats les plus prometteuses, avec un bref résumé des détails pertinents. Nous tiendrons cette page à jour, alors revenez régulièrement pour connaître les derniers développements.
1. Avec les résultats de la forte réponse immunitaire de phase 1/2 obtenus le 20 juillet, le vaccin de l'Université d'Oxford fait un bond en avant. Premier dans cette liste – menant le peloton vers les essais de phase 3 au Royaume-Uni, aux États-Unis, au Brésil et en Afrique du Sud.
2. Moderna tombe à la deuxième place avec sa plate-forme d'ARNm non éprouvée, même après les résultats positifs des essais de la phase 1.
3. Le vaccin chinois contre l'adénovirus CanSino a également fait l'objet de données publiées le 20 juillet – montrant une réponse immunitaire rapide et aucune réaction indésirable grave.
4. Le plus sûr est peut-être d'utiliser la voie éprouvée d'un vaccin à virus inactivé – en ce cas, c'est la société chinoise Sinovac qu'il faut surveiller.
5. Novavax a reçu la plus grosse somme jusqu'à présent dans le cadre de l'opération Warp Speed – 1,6 milliard de dollars, annoncée le 7 juillet – mais n'est pas encore passé à la phase 3.
Des adénovirus, qui existent à l'état naturel chez l'homme et provoquent généralement des infections bénignes comme le rhume, ont été génétiquement modifiés pour exprimer des antigènes viraux présents dans le SARS-CoV-2, généralement ceux de la tristement célèbre protéine spiculaire que le coronavirus utilise pour pénétrer dans les cellules humaines. Ces adénovirus modifiés, lorsqu'ils sont introduits dans un vaccin, déclenchent une réponse immunitaire dans le corps humain, protégeant ainsi contre le Covid-19.
Il s'agit d'une nouvelle technologie : aucun vaccin à vecteur adénoviral n'est encore largement disponible pour d'autres maladies, bien que des vaccins contre le VIH, la grippe, le virus Ebola et la malaria utilisant cette plate-forme soient en cours d'essais cliniques et qu'un vaccin contre le virus Ebola ait été brièvement déployé.
L'effort le plus visible est probablement le candidat vaccin ChAdOx1 nCoV-19 de l'Institut Jenner de l'Université d'Oxford (ChAdOx1 signifie « chimpanzee adenovirus Oxford 1 »). La société chinoise CanSino Biologics – la branche scientifique médicale de l'Armée de Libération du Peuple, rien de moins – a terminé les essais de la phase 1 avec un vaccin à vecteur adénoviral appelé Ad5-nCoV.
Une grande entreprise également dans la course est Johnson & Johnson, via sa filiale Janssen, qui utilise une technologie d'adénovirus humain génétiquement modifié qu'elle appelle AdVac. Il s'agit d'une plate-forme éprouvée, qui a été utilisée pour produire des milliers de doses du vaccin contre Ebola de la société déployé au Congo en novembre 2019.
Les adénovirus ne sont pas les seuls vecteurs viraux qui peuvent être utilisés : le géant pharmaceutique Merck déclare qu'il travaille sur un éventuel vaccin contre le Covid utilisant un virus de la stomatite vésiculeuse modifié, déployé auparavant avec succès dans son vaccin contre Ebola. Une autre collaboration dans laquelle Merck est impliqué utilise un vaccin vivant atténué contre la rougeole.
CanSino a publié les résultats de la phase 2 dans le Lancet du 20 juillet. Selon les auteurs, ceux-ci ont montré que le vaccin à vecteur adénoviral « est sûr et a induit des réponses immunitaires significatives chez la majorité des receveurs après une seule immunisation ». Selon Reuters, la société est en pourparlers avec la Russie, le Brésil, le Chili et l'Arabie Saoudite pour lancer les essais de la phase 3.
L'équipe d'Oxford a publié des résultats le 20 juillet dans le Lancet. « Nous constatons de très bonnes réponses immunitaires, non seulement sur les anticorps neutralisants mais aussi sur les cellules T », a déclaré à Bloomberg Adrian Hill, directeur de l'Institut Jenner d'Oxford. « Nous stimulons les deux bras du système immunitaire. » Le vaccin d'Oxford est en tête de la course mondiale, et pourrait recevoir une autorisation d'utilisation d'urgence dès le mois d'octobre. Des essais de phase 3 sont maintenant prévus, impliquant des dizaines de milliers de participants au Royaume-Uni, aux États-Unis, au Brésil et en Afrique du Sud. Ces essais permettront d'établir si le vaccin protège réellement contre le virus dans le monde réel.
L'Université d'Oxford a conclu un partenariat avec la société pharmaceutique mondiale AstraZeneca. Le 21 mai, elle a annoncé un accord pour produire 400 millions de doses et prétend pouvoir en fabriquer 1 milliard avec les installations actuelles. Le gouvernement américain parie également beaucoup sur Oxford : son Autorité de Recherche et de Développement Biomédical Avancé (Biomedical Advanced Research and Development Authority – BARDA) a investi un milliard de dollars dans l'effort d'Oxford/AstraZeneca.
Johnson & Johnson, bien que disposant de la puissance nécessaire pour produire des doses de vaccin en grandes quantités, ne prévoit pas de commencer les essais de la phase 1 avant septembre, ce qui, selon elle, pourrait peut-être « permettre la disponibilité du vaccin pour une utilisation d'urgence au début de 2021 ».
Les virus vivants, même s'ils sont atténués, peuvent présenter un risque chez les personnes immunodéprimées. L'adénovirus de CanSino est un virus humain, tandis qu'Oxford en utilise un provenant des chimpanzés – ce dernier pourrait être plus efficace car personne n'a encore de réponse immunitaire à son égard.
Alors que les vaccins classiques fonctionnent en présentant au système immunitaire du corps le virus en cause inactivé ou les antigènes dérivés du virus, l'injection d'ARNm dans les cellules a pour effet de leur faire produire les protéines virales nécessaires directement à l'intérieur du corps humain. L'ARNm (le « m » signifie messager) est la molécule qui transmet les instructions de l'ADN aux usines à protéines de la cellule (appelées ribosomes). Comme l'explique le Dr Sanjay Mishra de l'Université Vanderbilt, « un grand avantage des vaccins à ARNm est que les scientifiques peuvent sauter l'étape de la production de protéines en laboratoire, en injectant directement les instructions moléculaires pour les fabriquer dans le corps humain lui-même ».
Dans ce cas, la séquence d'ARN est tirée du génome du virus du SARS-CoV-2, stimulant une réponse immunitaire qui devrait plus tard stopper la maladie du Covid-19. L'un des avantages des vaccins à ARNm est un processus de production moins coûteux et plus rapide, ce qui en fait potentiellement les plus modulables pour lutter contre une pandémie.
Moderna – une start-up biotechnologique qui vaut aujourd'hui des dizaines de milliards, bien qu'elle n'ait pas encore vendu un seul produit – est en tête. Parmi les autres équipes qui poursuivent l'approche ARNm, citons celle de l'Imperial College de Londres, la société allemande BioNTech, qui travaille en alliance avec le géant du médicament Pfizer, et CureVac, une autre société allemande. Un consortium chinois composé de l'Université Fudan, de l'Université JiaoTong de Shanghai et de RNACure Biopharma emploie une deuxième stratégie consistant à utiliser l'ARNm pour créer des « particules de type viral » dans l'organisme afin d'activer une réponse immunitaire.
Le vaccin de Moderna a été le premier à avoir été injecté à des volontaires humains, à la mi-mars. Le 14 juillet, elle a publié les résultats de cet essai de phase 1 dans un article révisé par des pairs dans le NEJM. Les nouvelles étaient bonnes : « le vaccin ARNm-1273 a induit des réponses immunitaires anti-SARS-CoV-2 chez tous les participants (45), et aucun problème de sécurité limitant l'essai n'a été identifié. » Les essais de phase 2 sur 600 participants sont en cours, et la société a annoncé que son essai de phase 3 sur 30.000 participants commencera le 27 juillet aux États-Unis. Moderna « reste sur la bonne trajectoire pour être en mesure de délivrer environ 500 millions de doses par an, et peut-être jusqu'à 1 milliard de doses par an, à partir de 2021 », dit-elle.
CureVac a annoncé des « résultats pré-cliniques positifs » pour son principal candidat vaccin contre le Covid le 14 mai et a reçu l'autorisation de commencer un essai clinique de phase 1 le 17 juin en Allemagne et en Belgique. L'implication de la superstar technologique Elon Musk, qui a récemment révélé que sa société Tesla va bientôt « construire des microfabriques d'ARN pour CureVac et peut-être d'autres », est peut-être la nouvelle plus excitante.
BioNTech et Pfizer ont annoncé des résultats positifs en ligne – sur MedRxiv, anticipant sur l'examen par les pairs – le 20 juillet. Il s'agissait d'un essai de phase 1/2 réalisé en Allemagne auprès de 60 adultes ; il a montré de fortes réponses immunologiques sans effets indésirables « graves » (voir ci-dessous). Cette annonce fait suite aux premiers résultats de leur essai de phase 1/2 aux États-Unis, qui ont été publiés dans une prépublication MedRxiv mise en ligne le 1er juillet. Là aussi, les nouvelles étaient prometteuses : le vaccin a déclenché de fortes réponses immunologiques chez les 45 volontaires qui l'ont reçu, avec plus d'anticorps que ce qui est typique chez les patients atteints par le Covid en convalescence.
Le vaccin de l'Imperial College a commencé les premiers essais sur l'homme le 24 juin au Royaume-Uni – il comprend également une enzyme qui déclenche la production d'un plus grand nombre d'ARNm, ce qui signifie que des doses initiales plus petites sont nécessaires.
Aucun vaccin à ARNm n'a jamais été utilisé auparavant, donc l'échec est un grand risque. Le vaccin à ARNm de phase 1 de Moderna a entraîné quelques « effets secondaires négatifs », notamment la fatigue, des frissons, des maux de tête et des myalgies (légers à modérés, et les effets indésirables ne sont pas rares avec les vaccins). Le vaccin de BioNTech a également provoqué des réactions indésirables « généralement légères à modérées, avec des manifestations occasionnelles graves (grade 3) de symptômes grippaux et des réactions au point d'injection ».
La méthode de vaccination la plus traditionnelle – utilisée depuis plusieurs décennies – consiste à injecter le virus inactivé à une personne. Cela incite le système immunitaire à produire des anticorps, tandis que le virus est soit tué avant l'injection, soit suffisamment affaibli pour qu'il ne puisse pas provoquer une infection grave. Les virus inactivés sont utilisés contre la grippe, par exemple, et dans le cadre de l'effort mondial d'éradication de la polio.
Ici encore, les Chinois sont en tête. La société chinoise Sinovac, en partenariat avec plusieurs instituts de recherche médicale de premier plan en Chine, a conçu un vaccin en isolant des échantillons de SARS-CoV-2 de patients infectés hospitalisés et en cultivant le virus dans des lignées cellulaires avant de l'inactiver avec un agent chimique. Ce vaccin était appelé PiCoVacc (pour « vaccin inactivé purifié contre le SARS-CoV-2 » – purified inactivated SARS-CoV-2 vaccine), mais sa dénomination a été simplifiée en Coronavac.
Une équipe internationale a une approche différente, utilisant un vaccin qui est déjà largement déployé : le vaccin BCG contre la tuberculose. Il a été démontré qu'il protège également contre d'autres maladies respiratoires, et les chercheurs espèrent donc qu'il pourrait être efficace contre le Covid. Le 9 juin, un article dans PNAS semblait suggérer que les vaccins BCG administrés plus tôt dans la vie réduisaient le taux de mortalité dans certaines populations. (Le BCG est un agent pathogène bactérien inactivé, et non un virus.)
L'équipe chinoise a fait des progrès impressionnants avec son vaccin viral inactivé contre le Covid. Dans un article publié dans Science le 6 mai, l'équipe a indiqué que son vaccin candidat avait « induit des anticorps neutralisants spécifiques du SARS-CoV-2 chez des souris, des rats et des primates non humains ». Il a également « assuré une protection partielle ou complète chez les macaques » contre l'infection délibérée par le virus. Le 13 juin, Sinovac a publié les premiers résultats d'un essai de phase 1/2 impliquant plusieurs centaines de personnes : 90 % des volontaires ont été testés positifs aux anticorps protecteurs. L'entreprise a conclu un accord le 11 juin pour passer aux essais de la phase 3 au Brésil, où la maladie sévit toujours. Elle construira simultanément une usine de fabrication de vaccins capable de produire 100 millions de doses par an.
Comme le BCG est déjà utilisé depuis des décennies comme vaccin, les essais visant à déterminer son efficacité contre le Covid sont passés directement à la phase 3. Des essais sont actuellement en cours sur 10.000 travailleurs de la santé de première ligne en Australie, sous la direction de l'Institut de Recherche sur les Enfants Murdoch, et aux Pays-Bas sur 1.500 autres travailleurs de la santé.
La culture de grands volumes de virus à utiliser dans des vaccins est un processus long et ardu, de sorte que l'approche traditionnelle sera la plus lente à se généraliser au niveau mondial. Croyez-le ou non, la plupart des vaccins à virus atténués sont fabriqués à partir d'un grand nombre d'œufs de poule.
Comme nous l'avons récemment déclaré à Reuters dans une interview, « Non, les vaccins à ADN ne conduiront pas à des humains génétiquement modifiés ». Cependant, la technique consiste à injecter un fragment d'ADN circulaire, appelé plasmide, dans des cellules humaines. Cela a permis d'introduire des codes ADN pour les protéines virales du SARS-CoV-2 qui sont ensuite exprimées par la cellule et aident le système immunitaire à combattre une attaque par le Covid-19. Comme l'ARNm, il s'agit d'une nouvelle technologie – aucun vaccin à ADN n'a jamais été entièrement développé et utilisé chez l'Homme pour prévenir une maladie.
Le principal développeur est Inovio, qui a travaillé avec un candidat vaccin à ADN contre le MERS. Plusieurs autres équipes travaillent également sur des candidats vaccins à ADN contre le nouveau coronavirus, dont une à la Harvard Medical School.
Le 30 juin, Inovio a annoncé que 34 des 36 participants à l'essai de phase 1 « ont montré des réponses immunitaires globales » après deux doses de son vaccin expérimental INO-4800. Cependant, des experts ont exprimé des réserves, et certains ont critiqué le fait que la société n'ait pas révélé combien de patients (le cas échéant) ont produit des anticorps qui neutralisent le coronavirus, ce qui est l'essentiel.
Par ailleurs, l'équipe dirigée par la Harvard Medical School a annoncé dans un article publié dans Science le 20 mai que divers vaccins candidats à ADN exprimant différentes formes de la protéine spiculaire du SARS-CoV-2 avaient réussi à immuniser des singes macaques rhésus. Cela renforce l'espoir qu'au moins certains de ces vaccins à ADN fonctionneront également chez l'Homme. Certains ont appelé cela un « tir pour décrocher la lune », mais bon, ça a déjà fonctionné...
Comme pour l'ARNm, il n'y a jamais eu de vaccins à ADN – et quant aux chances que cela marche du premier coup, les paris sont ouverts. Inovio existe depuis quatre décennies mais n'a pas encore développé un seul produit approuvé.
Il s'agit d'une autre méthode traditionnelle de vaccination : les gènes qui codent pour les protéines de l'agent pathogène – dans le cas du Covid, principalement la fameuse protéine spiculaire – sont épissés dans différents virus, qui sont ensuite produits en masse. Cette approche a été utilisée avec succès dans le vaccin contre le HPV, le papillomavirus humain, par exemple. Des particules de type viral peuvent également être produites dans les plantes.
Sanofi Pasteur, la division vaccins de Sanofi, réoriente ses efforts antérieurs en matière de vaccins contre le SRAS vers le Covid. Son approche d'ADN recombinant dans des lignées cellulaires a déjà été autorisée pour produire un vaccin contre la grippe, distribué depuis 2017 aux États-Unis sous la marque FluBlok. Cela devrait permettre d'obtenir un produit plus rapide et plus stable que les vaccins traditionnellement produits à partir d'œufs de poule.
Cette approche est également utilisée par une équipe de l'Université de Pittsburgh, dont les membres avaient déjà travaillé sur le SRAS et le MERS et ont rapidement reconverti leur vaccin à base de protéines spiculaires pour cibler le SARS-CoV-2. Sa protéine purifiée peut être délivrée sous forme de « microneedle array », un patch de la taille d'un doigt composé de 400 petites aiguilles solubles qui se fixe sur la peau comme un pansement.
Par ailleurs, Novavax a mis au point un moyen de conditionner les protéines spiculaires du SARS-CoV-2 en nanoparticules qui devraient renforcer la réponse immunitaire en imitant mieux le virus. Au Canada, Medicago a commencé à produire des particules virales du coronavirus – exprimées dans les feuilles de Nicotiana benthamiana, un parent sauvage du tabac – seulement 20 jours après la publication du génome viral.
L'approche de Sanofi du style lièvre et tortue pourrait bientôt commencer à porter ses fruits. La société a démarré lentement, mais a avancé les essais de la phase 1/2 de décembre à septembre. « Nous sommes le seul vaccin dans la course à partir d'une plate-forme éprouvée qui fonctionne à l'échelle », a déclaré son PDG. Le 24 juin, Sanofi a déclaré que les essais de la phase 3 pourraient commencer d'ici décembre et qu'elle s'attend à ce que 100 millions de doses de son vaccin soient préparées d'ici la fin de l'année – avant même que son efficacité ait été prouvée. Si tout se déroule comme prévu, un milliard de doses supplémentaires pourront être fabriquées en 2021.
L'équipe de Pittsburgh a remporté la course à la production du premier article évalué par des pairs sur un essai de vaccin contre le Covid, en rapportant à la mi-mars que son vaccin à micro-aiguilles avait « suscité de puissantes réponses d'anticorps spécifiques à l'antigène » lorsqu'il avait été testé sur des souris. Cependant, les essais de la phase 1 sur l'homme n'ont pas encore commencé et les scientifiques avertissent que l'obtention de résultats « nécessiterait généralement au moins un an et probablement plus ».
Novavax a commencé les essais de la phase 1 le 26 mai en Australie sur 131 volontaires humains, les résultats étant attendus plus tard en juillet. La société développe une production à grande échelle qui pourrait permettre de fournir 100 millions de doses de vaccins d'ici la fin de 2020, et 1 milliard de doses à partir de 2021. Elle a obtenu le plus gros paiement à ce jour de l'opération américaine Warp Speed, avec 1,6 milliard de dollars annoncés le 7 juillet. Les vaccins – 50 millions de doses pour commencer – devraient être livrés au gouvernement américain en février 2021.
Medicago a annoncé le 14 mai les résultats positifs d'un essai de son vaccin candidat contre le Covid sur des souris, et vise à commencer les essais sur l'Homme au cours de l'été. Il peut déjà produire 120 millions de doses de vaccin par an dans ses installations actuelles, et vise à en produire jusqu'à 1 milliard par an d'ici 2023.
Comme pour la culture directe de virus, la culture de grandes quantités de protéines virales prend du temps. Les lignées cellulaires sont peut-être plus rapides que les œufs de poule, mais la mise à l'échelle de milliards de doses prendra beaucoup plus de temps que l'approche ARNm/ADN.
______________
/image%2F1635744%2F20230904%2Fob_6092d4_capture-virus.png)
/image%2F1635744%2F20230331%2Fob_c57d6a_capture-covid.jpg)
/image%2F1635744%2F20221022%2Fob_3a8055_capture-confinements.jpg)
/image%2F1635744%2F20220521%2Fob_46b43e_capture-medicago.jpg)
