EPA : « Le glyphosate est classé comme "probablement non cancérogène pour les humains" »

EPA : « Le glyphosate est classé comme "probablement non cancérogène pour les humains" »

Résumé du rapport – final – de la Commission d'examen de l'évaluation du cancer de l'EPA

Avertissements :

1.  Je ne suis pas toxicologue. Traduction sans garantie.

2.  Sous réserve de toute surprise (voir billet précédent).

Le glyphosate est un herbicide non sélectif qui est actuellement homologué pour des applications en pré- et post-levée sur une gamme de fruits, de légumes et de grandes cultures.

En 1985, l'Agence, conformément aux Lignes directrices proposées pour l'évaluation des risques cancérogènes, a classé le glyphosate comme une substance chimique du Groupe C (cancérogène humain possible) sur la base de la présence de tumeurs rénales chez les souris mâles. Il n'y avait aucune preuve de cancérogénicité chez les rats mâles ou femelles. En outre, il n'y avait pas de préoccupations quant à la mutagénicité (TXR No 0052067).

En 1986, l'Agence a demandé au FIFRA Scientific Advisory Panel (SAP, Groupe consultatif scientifique FIFRA) d'évaluer le potentiel cancérogène du glyphosate. Le 24 février 1986, le SAP a recommandé que le glyphosate soit classé comme une substance chimique du Groupe D (ne pouvant être classée du point de vue de la cancérogénicité humaine). Le Groupe a déterminé que les données sur les tumeurs rénales chez les souris mâles étaient équivoques : ce n'étaient que des adénomes, et l'augmentation de leur nombre n'avait pas atteint la signification statistique. Le Groupe a également conseillé à l'Agence d'émettre un appel de données pour d'autres études chez le rat et la souris afin d'éclaircir les questions non résolues (Rapport du SAP, 02/24/1986). Cet évaluation est disponible à http://www.epa.gov/pesticides/chem_search/cleared_reviews/csr_PC-103601_24-Feb-86_209.pdf.

En 1991, le Carcinogenicity Peer Review Committee (CPRC) de la Health Effects Division (HED) de l'Office of Pesticide Programs (OPP) de l'U.S. Environmental Protection Agency (USEPA) a évalué le potentiel cancérogène du glyphosate. Conformément au Projet de lignes directrices de l'Agence pour l'évaluation des risques cancérogènes, de 1986, le CPRC a classé le glyphosate comme une substance du Groupe E : « Preuves de non-cancérogénicité pour les humains » sur la base de l'absence de preuves de cancérogénicité chez la souris et le rat et l'absence de préoccupations quant à la mutagénicité (TXR # 0008897).

Plus tôt cette année (mars 2015), l'Agence internationale pour la recherche sur le cancer (CIRC), Lyon, France, a évalué le potentiel cancérogène du glyphosate. Le CIRC a examiné les études épidémiologiques et les études de cancérogénicité disponibles pour le glyphosate chez les animaux de laboratoire. Le CIRC a conclu qu'il existe des preuves limitées de la cancérogénicité du glyphosate chez l'homme sur la base d'une association positive pour le lymphome non hodgkinien (LNH). Le CIRC a également conclu qu'il existe des preuves suffisantes pour les animaux de laboratoire sur la base de tendances positives significatives pour les tumeurs du rein dans une étude et les hémangiosarcomes dans une autre étude sur les souris mâles. Le CIRC a déterminé qu'il existe une forte preuve de génotoxicité. Dans l'ensemble, le CIRC a classé le glyphosate comme « probablement cancérogène pour l'homme » (groupe 2A) (IARC, 2015).

La conclusion du CIRC a été fondée sur des études épidémiologiques disponibles dans la littérature accessible au public (ouverte) et des études de cancérogénicité ouvertes chez le rat (4 études) et la souris (2 études) par administration par voie alimentaire. Parmi ces six études examinées par le CIRC, deux études chez le rat et une étude chez la souris n'avaient pas été disponibles à l'OPP. La conclusion du CIRC et les études qui n'étaient pas disponibles à l'OPP ont incité l'Agence à réévaluer le potentiel cancérogène du glyphosate.

Le 16 septembre 2015, le Cancer Assessment Review Committee du HED (CARC – Commission d'examen de l'évaluation du cancer) a évalué toutes les études épidémiologiques disponibles publiées dans la littérature ouverte et qui ont examiné l'association entre l'exposition au glyphosate et une ou plusieurs formes de cancer. Cela comprenait une étude de cohorte, sept études cas-témoins emboîtées, fondées sur la population de l'étude de cohorte, et 25 études cas-témoins. Le CARC a également évalué 11 études de toxicité chronique/cancérogénicité chez le rat (7) et la souris (4) sur la base d'une administration par voie alimentaire pour une durée allant jusqu'à deux ans. Six des études (4 sur rats et 2 sur souris) avaient été soumises à l'OPP, conformément aux exigences, à l'appui de l'enregistrement/ré-enregistrement, celles-ci incluant deux études sur le rat et une étude sur la souris qui n'avaient pas été disponibles auparavant à l'OPP (mais ont été examinées par le CIRC). Les données à examiner des cinq autres études (3 sur rats et 2 sur souris) ont été obtenues à partir d'un article de synthèse, et de son supplément, publié dans la littérature ouverte (Greim et al., 2015) qui n'avait pas non plus été examiné auparavant par l'Agence (le CIRC n'a pas évalué les cinq études citées dans l'article de synthèse de Greim et al., 2015). Le CARC a également évalué les études de mutagénicité/génotoxicité soumises à l'OPP ainsi que les études résumées dans deux articles de synthèse (Williams et al., 2000, et Kier et Kirkland, 2013) publiés dans la littérature ouverte.

Le CARC a conclu que les études épidémiologiques chez l'homme n'ont montré aucune association entre l'exposition au glyphosate et les cancers des organes ou des types suivants: cavité buccale, œsophage, estomac, côlon, rectum, colorectum, poumon, pancréas, rein, vessie, prostate, cerveau (gliomes), sarcome des tissus mous, leucémies et myélomes multiples.

Le CARC a conclu qu'il existe des preuves contradictoires pour l'association entre l'exposition au glyphosate et les LNH. Aucune association entre l'exposition au glyphosate et les LNH n'a été trouvée dans les études cas-témoins fondées sur des populations aux États-Unis, au Canada ou en France. En outre, la grande étude prospective de santé agricole (Agricultural Health Study – AHS), avec 54.315 applicateurs autorisés de pesticides de l'Iowa et de la Caroline du Nord, n'a pas montré une augmentation significative du risque de LNH. Une étude cas-témoins basée sur une population de la Suède a suggéré une association entre l'exposition au glyphosate et les LNH ; cependant, cette conclusion était fondée sur 4 cas seulement d'exposition au glyphosate et 3 témoins.

Lorsque les données de deux études cas-témoins en Suède (une sur les LNH et l'autre sur la leucémie à tricholeucocytes) ont été réunies, une analyse univariée a montré un risque accru (odds ratio (OR) = 3,04 ; intervalle de confiance de 95% (IC) = 1,08 – 8,52) ; cependant, quand le site d'étude, le statut vital et l'exposition à d'autres pesticides ont été pris en compte dans une analyse multivariée, le risque a été atténué (OR = 1,85 ; IC à 95% = 0,55 – 6,20). Dans une autre étude cas-témoins en Suède, parmi les 29 cas d'exposition au glyphosate, une analyse multivariée a montré un risque accru de LNH (OR = 1,51 ; IC à 95% = 0,77 – 2,94) et de lymphome à cellules B (OR = 1,87 ; IC à 95 % = 0,998 – 3,51). Une méta-analyse de six études distinctes a montré une association entre l'exposition au glyphosate et les LNH avec un ratio de méta-risque de 1,5 (IC à 95% = 1,1 – 2,0) (Schinasi et Leon, 2014). Le CARC a noté que la plupart des études dans la base de données manquent de puissance, souffrent de la petite taille de l'échantillon des cas de cancer sous exposition au glyphosate, et présentent de grands intervalles de confiance pour le risque relatif/odds ratio. En outre, certaines des études présentent des biais associés aux données rappelées et manquantes.

Dans une tentative pour résoudre le problème de la puissance/taille de l'échantillon entre les études, le CIRC a utilisé les estimations de pondération ajustées des deux études suédoises (Hardell et al., 2002, et Eriksson et al., 2008) et a rapporté un odds ratio diminué dans une deuxième méta-analyse des mêmes données (OR = 1,3 ; IC à 95% = 1,03 – 1,65). Compte tenu des limites des études utilisées et de l'incertitude dans les méthodes d'analyse, le CARC a conclu qu'un système de pondération différent aurait pu aboutir à un autre ratio de méta-risque. Ainsi, alors que la littérature épidémiologique ne supporte pas à ce jour une association directe de cause à effet, le CARC recommande que l'on continue à surveiller la littérature pour les études liées au glyphosate et au risque de LNH.

De manière générale, le CARC a conclu qu'il n'y a aucune preuve de cancérogénicité dans les onze études de cancérogénicité menées sur des rats Sprague Dawley ou Wistar et des souris CD-1. Il n'y avait aucune augmentation liée au traitement dans la survenue de tout type de tumeur chez les deux sexes des deux espèces.

En revanche, le CIRC a conclu qu'il y a des preuves suffisantes pour les animaux de laboratoire sur la base d'une tendance positive de l'incidence d'un type de tumeur relativement rare, le carcinome tubulaire rénal et l'adénome ou carcinome des tubules rénaux (combiné) chez les souris mâles CD-1 dans une étude d'alimentation. Une seconde étude fait état d'une tendance positive pour les hémangiosarcomes chez les souris mâles CD-1. Le CARC n'a pas considéré ces tumeurs comme liées au traitement car les tumeurs observées ne présentent pas une relation dose-réponse claire, ne sont pas accompagnées de modifications non néoplasiques, ne sont pas statistiquement significatives dans une analyse par paires avec des groupes témoins simultanés, et/ou sont dans la plage des données de contrôle historiques. Si les tumeurs du rein et les hémangiosarcomes sont vraiment liés au traitement, il est peu probable que les mêmes tumeurs n'auraient pas été détectées à des incidences plus élevées dans les autres études sur la souris CD-1, dans des essais à des doses similaires ou supérieures (1000 – 4000 mg/kg/jour). En outre, dans 4 des 11 études (3 sur rats et 1 sur souris) évaluées par le CARC, il n'y avait pas d'augmentation biologiquement ou statistiquement significative de la survenance de tout type de tumeur chez les deux espèces. Les autres différences observées dans l'incidence n'ont pas montré une relation dose-réponse, et se situaient dans la gamme de l'arrière-plan/historique de contrôle. Les quatre études qui étaient négatives pour la cancérogénicité ont été rapportées dans l'article de synthèse de Greim et al. (2015), mais n'ont pas figuré dans l'évaluation du CIRC. Cette omission des résultats négatifs d'études fiables peut avoir eu une incidence importante sur la conclusion tirée des preuves de cancérogénicité chez les animaux.

Le CARC a évalué un total de 54 études de mutagénicité/génotoxicité qui comprenaient des études soumises à l'Agence, ainsi que des études rapportées dans les deux articles de synthèse (Williams et al., 2000, et Kier et Kirkland, 2013). Un certain nombre d'études rapportées dans l'article de synthèse de Kier et Kirkland (2013) n'ont pas été considérées par le CIRC. Le CARC, sur la base de la force probante des études in vitro et in vivo, a conclu qu'il n'y a pas d'inquiétude pour la génotoxicité et la mutagénicité. Le glyphosate n'est pas mutagène dans les essais de réversion bactérienne (Ames) et les essais in vitro de mutation génique sur les mammifères. Il n'y a pas de preuve convaincante que le glyphosate induise la formation de micronoyaux ou des aberrations chromosomiques in vitro ou in vivo.

En revanche, la conclusion du CIRC que le glyphosate est génotoxique se fonde sur des résultats positifs qui comprenaient des études qui ont testé des produits formulés à base de glyphosate ainsi que des études dans lesquelles le matériel d'essai n'a pas été bien caractérisé (par exemple, aucune information n'a été fournie sur la pureté). L'analyse du CIRC a également porté sur les dommages à l'ADN comme un point final (par exemple, test des comètes). Les dommages à l'ADN sont souvent réversibles et peuvent résulter d'événements qui sont secondaires par rapport à la toxicité (cytotoxicité), par opposition à des modifications permanentes de l'ADN qui sont détectées dans les essais de mutations et de lésions chromosomiques (par exemple des aberrations chromosomiques ou l'induction de micronoyaux). Les études que le CIRC a citées comme résultats positifs pour les lésions chromosomiques présentent des lacunes dans la conception et/ou la conduite des études, menant à des confusions dans l'interprétation des résultats. En outre, ces résultats positifs n'ont pas été reproduits dans d'autres études conformes en totalité ou en partie aux lignes directrices et portant sur les mêmes points finaux. En outre, l'évaluation du CIRC n'a pas inclus un certain nombre de résultats négatifs des études qui ont été rapportées dans l'article de synthèse de Kier et Kirkland (2013). L'inclusion des résultats positifs d'études présentant des limitations connues, l'absence de résultats positifs reproductibles et l'omission des résultats négatifs des études fiables peut avoir eu une incidence importante sur la conclusion du CIRC sur le potentiel génotoxique du glyphosate.

Conformément aux Lignes directrices de 2005 pour l'évaluation des risques cancérogènes, et sur la base de la force probante des éléments de preuve, le glyphosate est classé comme « probablement non cancérogène pour les humains ». Cette classification repose sur les considérations suivantes fondées sur la force probante des éléments de preuve :

 Les données épidémiologiques actuelles n'étayent pas un lien de causalité entre l'exposition au glyphosate et les tumeurs solides. Il n'y a également aucune preuve à l'appui d'un lien de causalité entre l'exposition au glyphosate et les tumeurs non solides suivantes : leucémie, myélome multiple, lymphome de Hodgkin. Les données épidémiologiques actuelles ne sont pas concluantes pour une relation causale ou associative claire entre le glyphosate et le LNH. Plusieurs études cas-témoins et une étude de cohorte prospective n'ont trouvé aucune association, alors que les résultats d'un petit nombre d'études cas-témoins (surtout en Suède) ont suggéré une association. Les limitations de la plupart de ces études comprennent la petite taille de l'échantillon, la puissance limitée, les risques relatifs/odds ratios avec de grands intervalles de confiance, et des biais de rappel ainsi que des données manquantes. Nous continuerons à surveiller la littérature pour les études liées au glyphosate et le risque de LNH.

 Chez les animaux de laboratoire, il n'y a aucune preuve de cancérogénicité. L'administration alimentaire de glyphosate à des doses variant de 3,0 à 1500 mg/kg/jour sur une durée maximum de deux ans n'a produit aucune preuve de réponse cancérogène au traitement dans sept études distinctes sur des rats mâles et femelles Sprague-Dawley ou Wistar. De même, l'administration alimentaire de glyphosate à des doses allant de 85 à 4945 mg/kg/jour sur une durée maximum de deux ans n'a produit aucune preuve de réponse cancérogène au traitement dans quatre études distinctes sur des souris mâles et femelles CD-1. Le CARC ne considère aucune des tumeurs observées dans 11 études de cancérogénicité sur des rats et des souris comme liées au traitement car les tumeurs observées ne présentent pas une relation dose-réponse claire, ne sont pas accompagnées de modifications pré-néoplasiques (par exemple, foyers, hypertrophie et hyperplasie), ne sont pas statistiquement significatives dans une analyse statistique par paires avec des groupes témoins simultanés, et/ou sont dans la plage des données de contrôle historiques.

 Sur la base d'une approche fondée sur la valeur probante des éléments de preuve d'une large gamme d'essais in vitro et in vivo, y compris les points finaux pour les mutations de gènes, les lésions chromosomiques, les lésions de l'ADN et leur réparation, il n'y a aucune inquiétude quant à la génotoxicité et la mutagénicité in vivo pour le glyphosate.

Note : La dose journalière admissible (DJA) établie par la Commission européenne pour le glyphosate est de 0,3 mg/kg de poids corporel par jour. Le résumé rapporte trois plages d'administration de glyphosate par voie orale. La valeur la plus basse est de 3 mg/kg de poids corporel par jour (10 fois la DJA) ; la plus élevée est de 4945 mg/kg de poids corporel par jour (16.500 fois la DJA).