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Recherche clinique : la science n'est pas une option, sauf pour...
Nous sommes le 8 mai 2020 : dans un silence médiatique quasi assourdissant, l'Académie de Médecine publie un communiqué, « Recherche clinique et Covid-19 : la science n’est pas une option ».
Une entrée en matière fracassante :
« La vérité scientifique ne se décrète pas à l’applaudimètre. Elle n’émerge pas du discours politique, ni des pétitions, ni des réseaux sociaux. En science, ce n’est ni le poids majoritaire ni l’argument d’autorité qui font loi.
C’est pourtant dans ce type de dérive que s’est fourvoyée la recherche de traitements médicamenteux actifs contre le Covid-19 : trop de précipitation dans la communication, trop d’annonces prématurées, trop de discordes entre les équipes, trop de pressions de toutes sortes, mais pas assez de science. »
Et une conclusion fort académique que l'on peut trouver un tantinet intégriste :
« Face au défi du Covid-19, l’Académie nationale de médecine rappelle que la recherche thérapeutique doit :
-
s’appuyer sur des essais cliniques scientifiquement rigoureux et éthiquement irréprochables malgré la contrainte de délais optimisés ;
-
se fonder sur des bases pharmacodynamiques et pharmacocinétiques solides ;
-
coordonner des équipes nationales et internationales dans de grandes études multicentriques ;
-
s’astreindre à une communication prudente et responsable de la part des chercheurs, ne divulguer que des résultats contrôlés et validés, et s’interdire de susciter de faux espoirs et de provoquer des réactions d’engouement injustifiées dans le grand public.
La rédaction de ce texte a dû être laborieuse. Certains membres de l'Académie, faisant état de leur qualité de membre, se sont en effet engagés dans la promotion de la pétition « Traitement Covid-19: ne perdons plus de temps ! »
Tout cela vient bien tard, trop tard. La recherche biomédicale française est devenue un champ de ruines qu'il sera difficile, voire impossible, de remonter. Alors que la situation commençait à déraper, les institutions qui auraient pu mettre le holà se sont tues, pour des motifs divers et variés incluant par exemple leurs propres turpitudes dans la gestion de la crise et les copinages.
Le Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) a ainsi émis un pépiement par des organes subalternes, le Comité d'Éthique et la Mission à l'Intégrité Scientifique, le 7 avril 2020. Son « Recherche en temps de crise sanitaire : débats éthiques et respect de l’intégrité scientifique » est bien timide :
« Face à une situation exceptionnelle à bien des égards, la communauté scientifique doit se rappeler, et rappeler à tous, que son rôle est de pratiquer, sans compromis, une recherche honnête et responsable. »
« ...se rappeler, et rappeler à tous... » ? Il y avait bien longtemps que la déontologie avait été jetée aux orties. Et le n'importe quoi continue.
Le 11 mai 2020, une équipe de l'Hôpital de Garches sous la direction de MM. Christian Perronne et Pierre De Truchis a posté une pré-publication sur MedRxiv, « Hydroxychloroquine plus azithromycin: a potential interest in reducing in-hospital morbidity due to Covid-19 pneumonia (HI-ZY-Covid)? » (hydroxychloroquine plus azithromycine : un intérêt potentiel pour réduire la morbidité hospitalière due à la pneumonie Covid-19 (HI-ZY-Covid) ?).
BioRxiv et MedRxiv sont des sites qui permettent de pré-publier sans délai des articles (en principe) scientifiques devant trouver un accueil dans une revue scientifique.
Côté positif, cela permet la diffusion rapide de l'information scientifique et, grâce à la possibilité de poster des commentaires, un contrôle par les pairs qui peut être bien plus important que celui qui serait réalisé par un comité de lecture d'une revue. C'est ainsi que « Uncanny similarity of unique inserts in the 2019-nCoV spike protein to HIV-1 gp120 and Gag » (similitude étrange d'inserts uniques dans la protéine spiculaire du 2019-nCoV avec gp120 et Gag du VIH-1) de Prashant Pradhan et al. – l'une des bases de la théorie véhiculée par un Luc Montagnier à la ramasse selon laquelle le SRAS-CoV-2 a été bricolé dans un laboratoire – a été rapidement retiré (c'est écrit en tout petit sur la page Web d'origine, avec une « explication » sauvant la face dans la version actualisée...).
Côté négatif, cela permet aussi de diffuser un article relevant de l'indignité scientifique et de fonder sur lui, par exemple, une campagne médiatique. C'est le cas pour l'attaque contre les fongicides SHDI (inhibiteurs de la succinate déshydrogénase) pilotée essentiellement par M. Pierre Rustin et Mme Paule Bénit et fondée sur « A new threat identified in the use of SDHIs pesticides targeting the mitochondrial succinate dehydrogenase enzyme » (une nouvelle menace identifiée dans l'utilisation des pesticides SDHIs ciblant l'enzyme mitochondriale succinate déshydrogénase). L'article n'a pas passé le stade de la pré-publication, mais l'attaque, infondée, a plutôt bien prospéré et occupé des instances politiques et réglementaires françaises.
Voici le résumé de l'article qui – annonçons la couleur – vient en soutien du célèbre et controversé protocole de traitement de M. Didier Raoult :
« Introduction : L'hydroxychloroquine (HCQ) avec ou sans azithromycine est actuellement encore débattue comme traitement potentiel de l'épidémie de Covid-19. Certaines études ont donné des résultats divergents. Cependant, le moment où le traitement est initié et son cadre (en milieu hospitalier ou ambulatoire) ne sont pas cohérents d'une étude à l'autre.
Méthodes : Étude rétrospective monocentrique menée du 2 mars au 17 avril 2020, sur des adultes hospitalisés dans un hôpital tertiaire pour Covid-19. Les caractéristiques des patients ont été comparées entre les groupes en fonction de la thérapie reçue (HCQ/azithromycine prise ≥ 48 heures ou autre traitement). Les résultats [outcomes] ont été évalués dès l'admission, et ont consisté dans la nécessité d'une prise en charge en unité de soins intensifs (USI) et/ou le décès. Des analyses univariées ont été effectuées à l'aide de tests non paramétriques et confirmées par une régression logistique multiple utilisant le test de corrélation de Pearson.
Résultats : Parmi les 132 patients admis pour Covid-19 dans le service de médecine, 45 ont reçu de l'HCQ/azithromycine ≥ 48 heures, avec une issue favorable dans 91,1 % des cas (OR=6,2, p=0,002) par rapport à d'autres régimes (n=87). Les groupes étaient comparables au départ en termes d'âge, de sexe, de comorbidités, d'extension en imagerie thoracique et de gravité. Parmi les patients qui ont dû être transférés aux soins intensifs (n=27) (pour une ventilation mécanique), le délai médian de transfert était de 2 jours (IQR 1-3). Nous ne signalons qu'un seul patient ayant présenté un événement indésirable (un allongement de l'intervalle QT à l'ECG) qui a nécessité l'arrêt de l'HCQ.
Conclusion : La présente étude suggère un intérêt potentiel de la thérapie combinée utilisant l'HCQ/azithromycine pour le traitement de la Covid-19 chez les patients hospitalisés.
La conclusion est fort précautionneuse, justifiant d'une certaine manière le point d'interrogation du titre. On peut en remercier les auteurs. Cependant...
Un vide méthodologique sidéral, c'est ce qu'a conclu sur Twitter Mme Caroline Samer, professeure de pharmacologie clinique et de toxicologie aux Hôpitaux Universitaires de Genève.
Si ce n'était que ça. La litanie des critiques commence par l'enregistrement de l'étude en tant que rétrospective, alors qu'elle a été prospective et en tant qu'observationnelle, alors qu'elle était interventionnelle.
(Source)
C'est peut-être fâcheux : on est dans le cadre des recherches interventionnelles qui comportent une intervention sur la personne non justifiée par sa prise en charge habituelle et sont tributaires d'un avis favorable du Comité de Protection des Personnes et à autorisation de l'Agence Nationale du Médicament et des Produits de Santé (ANSM), dont le défaut est sanctionné par l'amende et l'emprisonnement.
L'article vient avec une figure et un tableau résumés.
Interprétation : dans le bras HCQ +AZI, 1 personne sur 45 est décédée et 3/45 ont été admises en soins intensifs. Ces chiffres sont respectivement de 1/26 et 1/26 pour le bras traitement à la seule azithromycine et respectivement de 9/61 et 14/61 pour le bras « témoin », soins classiques.
Mais il y a un loup, une bête du Gévaudan, que révèle le tableau dont la phrase pertinente a été entourée de rouge.
« *Les autres régimes comprennent l'azithromycine (n=28), le lopinavir/ritonavir (n=14) ou aucune thérapie ciblée [lire : les soins classiques] (n=36) et 9 personnes traitées par HCQ plus azithromycine pendant moins de 48 heures avant transfert en soins intensifs et ou décès. » (C'est nous qui graissons.)
Le graphique à trois barres devient donc un tableau à deux colonnes de chiffres plus les inévitables valeurs de p ; le bras « azithromycine seule » gagne deux éléments dans la note du tableau ; le « témoin » devient un assemblage hétéroclite de quatre éléments... La classe !
Mais ce n'est rien comparé au fait qu'en « basculant » 9 « mauvais » cas du bras « traitements » HCQ + AZI vers le bras « témoins », on enjolive le résultat du premier et ternit celui du second.
Corrigeons l'« erreur » dans le graphique – dans toute la mesure du possible car on ne connaît pas la ventilation entre admissions en soins intensifs (et issue favorable) et décès pour les neuf « déplacés ». On trouve 24,1 % de malades allant en soins intensifs ou décédant sous HCQ + AZI et 26,9 % dans le bras « soins standard ». La différence n'est manifestement pas significative.
Mais il n'empêche...
« La présente étude suggère un intérêt potentiel de la thérapie combinée utilisant l'HCQ/azithromycine pour le traitement de la Covid-19 chez les patients hospitalisés. »
Quod erat demonstrandum...
Avec la crise du Covid-19, le débat « evidence-based medicine v. eminence-based medicine », ou plutôt sur l'équilibre entre les deux, a pris un tour polémique. Cette étude pour le moins bâclée ajoute un nouvel élément à la chienlit, la « connivence-based medicine ».
Voici l'avis de M. Didier Raoult, directeur de l'IHU Méditerranée Infection et concepteur et premier promoteur de la thérapie associant hydroxychloroquine et azithromycine (l'image est amputée de sa partie supérieure) :
Et voici l'avis de M. Philippe Douste-Blazy, médecin, ancien ministre des Affaires étrangères et de la Santé, membre du Conseil d'administration de l'IHU Méditerranée Infection et auteur avec M. Christian Perronne de la pétition « Traitement Covid-19: ne perdons plus de temps ! » (l'image est aussi amputée ; ChroniLyme est en quelque sorte le fan club de M. Christian Perronne) :
Ont-ils lu l'article ?
Ont-ils lu l'avertissement de BioRxiv ?
« Cet article est une prépublication et n'a pas fait l'objet d'un examen par les pairs [...] Il fait état de nouvelles recherches médicales qui n'ont pas encore été évaluées et ne doit donc pas être utilisées pour guider la pratique clinique. »
Ont-ils lu les critiques de l'article faites notamment sur Twitter, y compris en réponse à leur gazouillis ?
(Dans le fil de M. Didier Raoult – l'auteur du gazouillis est professeur de pharmacologie)
(Dans le fil de M. Philippe Douste-Blazy – l'auteur de la critique de fond est doctorant en biochimie)
Ils creusent, ils creusent, tant par leurs déclarations que par leur silence. L'effet sur leur crédibilité ? C'est leur problème. L'effet sur la science et la médecine ? C'est le nôtre.
Additif du 22 mai 2020
L'article a été retiré.
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