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Agriculture, alimentation, santé publique... soyons rationnels

Recherche clinique : la science n'est pas une option, sauf pour...

17 Mai 2020 , Rédigé par Seppi Publié dans #Covid-19, #Article scientifique

Recherche clinique : la science n'est pas une option, sauf pour...

 

 

L'Académie de Médecine, enfin... bien tard, trop tard...

 

Nous sommes le 8 mai 2020 : dans un silence médiatique quasi assourdissant, l'Académie de Médecine publie un communiqué, « Recherche clinique et Covid-19 : la science n’est pas une option ».

 

Une entrée en matière fracassante :

 

« La vérité scientifique ne se décrète pas à l’applaudimètre. Elle n’émerge pas du discours politique, ni des pétitions, ni des réseaux sociaux. En science, ce n’est ni le poids majoritaire ni l’argument d’autorité qui font loi.

 

C’est pourtant dans ce type de dérive que s’est fourvoyée la recherche de traitements médicamenteux actifs contre le Covid-19 : trop de précipitation dans la communication, trop d’annonces prématurées, trop de discordes entre les équipes, trop de pressions de toutes sortes, mais pas assez de science. »

 

Et une conclusion fort académique que l'on peut trouver un tantinet intégriste :

 

« Face au défi du Covid-19, l’Académie nationale de médecine rappelle que la recherche thérapeutique doit :

 

  • s’appuyer sur des essais cliniques scientifiquement rigoureux et éthiquement irréprochables malgré la contrainte de délais optimisés ;

 

  • se fonder sur des bases pharmacodynamiques et pharmacocinétiques solides ;

 

  • coordonner des équipes nationales et internationales dans de grandes études multicentriques ;

 

  • s’astreindre à une communication prudente et responsable de la part des chercheurs, ne divulguer que des résultats contrôlés et validés, et s’interdire de susciter de faux espoirs et de provoquer des réactions d’engouement injustifiées dans le grand public.

 

La rédaction de ce texte a dû être laborieuse. Certains membres de l'Académie, faisant état de leur qualité de membre, se sont en effet engagés dans la promotion de la pétition « Traitement Covid-19: ne perdons plus de temps ! »

 

 

Des institutions aux abonnés absents ou au service minimum

 

Tout cela vient bien tard, trop tard. La recherche biomédicale française est devenue un champ de ruines qu'il sera difficile, voire impossible, de remonter. Alors que la situation commençait à déraper, les institutions qui auraient pu mettre le holà se sont tues, pour des motifs divers et variés incluant par exemple leurs propres turpitudes dans la gestion de la crise et les copinages.

 

Le Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) a ainsi émis un pépiement par des organes subalternes, le Comité d'Éthique et la Mission à l'Intégrité Scientifique, le 7 avril 2020. Son « Recherche en temps de crise sanitaire : débats éthiques et respect de l’intégrité scientifique » est bien timide :

 

« Face à une situation exceptionnelle à bien des égards, la communauté scientifique doit se rappeler, et rappeler à tous, que son rôle est de pratiquer, sans compromis, une recherche honnête et responsable. »

 

 

On continue de creuser le trou... à la tractopelle

 

« ...se rappeler, et rappeler à tous... » ? Il y avait bien longtemps que la déontologie avait été jetée aux orties. Et le n'importe quoi continue.

 

Le 11 mai 2020, une équipe de l'Hôpital de Garches sous la direction de MM. Christian Perronne et Pierre De Truchis a posté une pré-publication sur MedRxiv, « Hydroxychloroquine plus azithromycin: a potential interest in reducing in-hospital morbidity due to Covid-19 pneumonia (HI-ZY-Covid)? » (hydroxychloroquine plus azithromycine : un intérêt potentiel pour réduire la morbidité hospitalière due à la pneumonie Covid-19 (HI-ZY-Covid) ?).

 

BioRxiv et MedRxiv sont des sites qui permettent de pré-publier sans délai des articles (en principe) scientifiques devant trouver un accueil dans une revue scientifique.

 

Côté positif, cela permet la diffusion rapide de l'information scientifique et, grâce à la possibilité de poster des commentaires, un contrôle par les pairs qui peut être bien plus important que celui qui serait réalisé par un comité de lecture d'une revue. C'est ainsi que « Uncanny similarity of unique inserts in the 2019-nCoV spike protein to HIV-1 gp120 and Gag » (similitude étrange d'inserts uniques dans la protéine spiculaire du 2019-nCoV avec gp120 et Gag du VIH-1) de Prashant Pradhan et al. – l'une des bases de la théorie véhiculée par un Luc Montagnier à la ramasse selon laquelle le SRAS-CoV-2 a été bricolé dans un laboratoire – a été rapidement retiré (c'est écrit en tout petit sur la page Web d'origine, avec une « explication » sauvant la face dans la version actualisée...).

 

Côté négatif, cela permet aussi de diffuser un article relevant de l'indignité scientifique et de fonder sur lui, par exemple, une campagne médiatique. C'est le cas pour l'attaque contre les fongicides SHDI (inhibiteurs de la succinate déshydrogénase) pilotée essentiellement par M. Pierre Rustin et Mme Paule Bénit et fondée sur « A new threat identified in the use of SDHIs pesticides targeting the mitochondrial succinate dehydrogenase enzyme » (une nouvelle menace identifiée dans l'utilisation des pesticides SDHIs ciblant l'enzyme mitochondriale succinate déshydrogénase). L'article n'a pas passé le stade de la pré-publication, mais l'attaque, infondée, a plutôt bien prospéré et occupé des instances politiques et réglementaires françaises.

 

 

Un point d'interrogation journalistique dans le titre d'un article « scientifique »...

 

Voici le résumé de l'article qui – annonçons la couleur – vient en soutien du célèbre et controversé protocole de traitement de M. Didier Raoult :

 

« Introduction : L'hydroxychloroquine (HCQ) avec ou sans azithromycine est actuellement encore débattue comme traitement potentiel de l'épidémie de Covid-19. Certaines études ont donné des résultats divergents. Cependant, le moment où le traitement est initié et son cadre (en milieu hospitalier ou ambulatoire) ne sont pas cohérents d'une étude à l'autre.

 

Méthodes : Étude rétrospective monocentrique menée du 2 mars au 17 avril 2020, sur des adultes hospitalisés dans un hôpital tertiaire pour Covid-19. Les caractéristiques des patients ont été comparées entre les groupes en fonction de la thérapie reçue (HCQ/azithromycine prise ≥ 48 heures ou autre traitement). Les résultats [outcomes] ont été évalués dès l'admission, et ont consisté dans la nécessité d'une prise en charge en unité de soins intensifs (USI) et/ou le décès. Des analyses univariées ont été effectuées à l'aide de tests non paramétriques et confirmées par une régression logistique multiple utilisant le test de corrélation de Pearson.

 

Résultats : Parmi les 132 patients admis pour Covid-19 dans le service de médecine, 45 ont reçu de l'HCQ/azithromycine ≥ 48 heures, avec une issue favorable dans 91,1 % des cas (OR=6,2, p=0,002) par rapport à d'autres régimes (n=87). Les groupes étaient comparables au départ en termes d'âge, de sexe, de comorbidités, d'extension en imagerie thoracique et de gravité. Parmi les patients qui ont dû être transférés aux soins intensifs (n=27) (pour une ventilation mécanique), le délai médian de transfert était de 2 jours (IQR 1-3). Nous ne signalons qu'un seul patient ayant présenté un événement indésirable (un allongement de l'intervalle QT à l'ECG) qui a nécessité l'arrêt de l'HCQ.

 

Conclusion : La présente étude suggère un intérêt potentiel de la thérapie combinée utilisant l'HCQ/azithromycine pour le traitement de la Covid-19 chez les patients hospitalisés.

 

La conclusion est fort précautionneuse, justifiant d'une certaine manière le point d'interrogation du titre. On peut en remercier les auteurs. Cependant...

 

 

Un vide méthodologique sidéral

 

Un vide méthodologique sidéral, c'est ce qu'a conclu sur Twitter Mme Caroline Samer, professeure de pharmacologie clinique et de toxicologie aux Hôpitaux Universitaires de Genève.

 

Si ce n'était que ça. La litanie des critiques commence par l'enregistrement de l'étude en tant que rétrospective, alors qu'elle a été prospective et en tant qu'observationnelle, alors qu'elle était interventionnelle.

 

 

(Source)

 

 

C'est peut-être fâcheux : on est dans le cadre des recherches interventionnelles qui comportent une intervention sur la personne non justifiée par sa prise en charge habituelle et sont tributaires d'un avis favorable du Comité de Protection des Personnes et à autorisation de l'Agence Nationale du Médicament et des Produits de Santé (ANSM), dont le défaut est sanctionné par l'amende et l'emprisonnement.

 

L'article vient avec une figure et un tableau résumés.

 

 

 

 

Interprétation : dans le bras HCQ +AZI, 1 personne sur 45 est décédée et 3/45 ont été admises en soins intensifs. Ces chiffres sont respectivement de 1/26 et 1/26 pour le bras traitement à la seule azithromycine et respectivement de 9/61 et 14/61 pour le bras « témoin », soins classiques.

 

Mais il y a un loup, une bête du Gévaudan, que révèle le tableau dont la phrase pertinente a été entourée de rouge.

 

 

 

 

« *Les autres régimes comprennent l'azithromycine (n=28), le lopinavir/ritonavir (n=14) ou aucune thérapie ciblée [lire : les soins classiques] (n=36) et 9 personnes traitées par HCQ plus azithromycine pendant moins de 48 heures avant transfert en soins intensifs et ou décès. » (C'est nous qui graissons.)

 

Le graphique à trois barres devient donc un tableau à deux colonnes de chiffres plus les inévitables valeurs de p ; le bras « azithromycine seule » gagne deux éléments dans la note du tableau ; le « témoin » devient un assemblage hétéroclite de quatre éléments... La classe !

 

Mais ce n'est rien comparé au fait qu'en « basculant » 9 « mauvais » cas du bras « traitements » HCQ + AZI vers le bras « témoins », on enjolive le résultat du premier et ternit celui du second.

 

Corrigeons l'« erreur » dans le graphique – dans toute la mesure du possible car on ne connaît pas la ventilation entre admissions en soins intensifs (et issue favorable) et décès pour les neuf « déplacés ». On trouve 24,1 % de malades allant en soins intensifs ou décédant sous HCQ + AZI et 26,9 % dans le bras « soins standard ». La différence n'est manifestement pas significative.

 

Mais il n'empêche...

 

« La présente étude suggère un intérêt potentiel de la thérapie combinée utilisant l'HCQ/azithromycine pour le traitement de la Covid-19 chez les patients hospitalisés. »

 

Quod erat demonstrandum...

 

 

Et voici la « connivence-based medicine »

 

Avec la crise du Covid-19, le débat « evidence-based medicine v. eminence-based medicine », ou plutôt sur l'équilibre entre les deux, a pris un tour polémique. Cette étude pour le moins bâclée ajoute un nouvel élément à la chienlit, la « connivence-based medicine ».

 

Voici l'avis de M. Didier Raoult, directeur de l'IHU Méditerranée Infection et concepteur et premier promoteur de la thérapie associant hydroxychloroquine et azithromycine (l'image est amputée de sa partie supérieure) :

 

 

 

 

Et voici l'avis de M. Philippe Douste-Blazy, médecin, ancien ministre des Affaires étrangères et de la Santé, membre du Conseil d'administration de l'IHU Méditerranée Infection et auteur avec M. Christian Perronne de la pétition « Traitement Covid-19: ne perdons plus de temps ! » (l'image est aussi amputée ; ChroniLyme est en quelque sorte le fan club de M. Christian Perronne) :

 

 

 

Ont-ils lu l'article ?

 

Ont-ils lu l'avertissement de BioRxiv ?

 

« Cet article est une prépublication et n'a pas fait l'objet d'un examen par les pairs [...] Il fait état de nouvelles recherches médicales qui n'ont pas encore été évaluées et ne doit donc pas être utilisées pour guider la pratique clinique. »

 

Ont-ils lu les critiques de l'article faites notamment sur Twitter, y compris en réponse à leur gazouillis ?

 

 

(Dans le fil de M. Didier Raoult – l'auteur du gazouillis est professeur de pharmacologie)

 

 

(Dans le fil de M. Philippe Douste-Blazy – l'auteur de la critique de fond est doctorant en biochimie)

 

 

Ils creusent, ils creusent, tant par leurs déclarations que par leur silence. L'effet sur leur crédibilité ? C'est leur problème. L'effet sur la science et la médecine ? C'est le nôtre.

 

 

Additif du 22 mai 2020

 

L'article a été retiré.

 

 

 

 

 

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un physicien 18/05/2020 19:11

réponse à yann (18/05/2020 14:34)
"Dans les 15 jours nous aurons surement la réponse ..."
Une fois l'épidémie terminée, on nous apprendra avec une barre d'erreur rigoureusement calculée qu'aucun des traitements testés ne donne de résultat probant.Si c'est cela votre idéal scientifique, je ne le partage pas. Je me permets donc de poser la question de savoir si les ressources et les compétences scientifiques ont été utilisées de façon optimale et comment mieux faire à l'avenir. (Il y va de la vie de milliers de personnes)
La spirale de surenchère verbale autour de Raoult me parait anecdotique et de nature à empêcher les réflexions de fond.

yann 19/05/2020 09:45

Non Raoult n'a pas encore reçu "l'attention" qu'il mérite après ce qu'il a fait ! Cela commence à venir! De plus en plus de spécialiste nous expliquent même qu'a cause de lui la recherche de solutions s'en est retrouvées freinées ! La réflexion de fond est de plus en plus empêchée par le fanatisme pas par ceux qui se sont révoltés contre les méthodes/manipulation de Raoult !

un physicien 17/05/2020 11:13

Nos connaissances sur cette maladie sont très limitées. Nous devrions tous en être conscients et adopter l'humilité qui convient à l'ignorance. Merci.

yann 18/05/2020 14:34

@Physicien
cette phrase de bon sens que vous semblez aimer devient en réalité pénible du fait de votre obstination a nous la sortir sans argumenter ou simplement donner l'impression que vous comprenez se qui vous est dit : "Nous devrions tous en être conscients et adopter l'humilité qui convient à l'ignorance." Commencer donc par vous l'appliquer et arrêter de la sortir pour clore un débat en le biaisant de la sorte! Maitre Folace comme moi (sur un autre site), nous vous avons signalé que nous ne pouvions savoir si la chloroquine était ou non efficace (pas de nos compétences) mais lui comme moi, nous vous avons aussi signalé que nos fonctions nous donnaient quelques expertises en analyse statistique ou application de protocoles expérimentaux! Nous ne savons bien sur pas tout même dans ces domaines, mais nous ne devons pas faire partie des plus ignorants non plus semble t il !Et il y a des bases qui elle sont pour lui comme pour moi apparemment et heureusement maitrisées . Pour Vous peut être que ce n'est pas le cas, je ne le sais pas non plus mais votre obstination a ne pas vouloir comprendre que quelque soit la réalité vis à vis de la chloroquine (et sa tourne de plus en plus a un effets nul augmentant même les risques….a suivre) il est inadmissible que votre grand Raoult utilise systématiquement des essais biaisés . Le premier qui n'était que sur la chloroquine avait déjà vu 6 cas sur 24 annoncés retirés avec un mort ,3 en réa et là rebelote! Comment cette expert qui a des compétences n'a t il pas réussi avec tous les cas qu'il a traité a nous sortir une étude digne de ce nom? Il est en train de signer sa malversation intellectuelle par le simple fait de ne pas nous donner de vraies preuves qu'il aurait eu tout loisir d'obtenir maintenant en ne se servant que d'études qui a chaque fois sont bourrées de biais voir de manipulations pure et simple! Si vous ne pouvez comprendre que retirer 9 cas qui vous déranges d'un échantillon est un problème je ne suis même pas sur que se ne soit qu'un problème d'ignorance sur ce coup là ! Raoult par le fait d'être incapable de valider son protocole autrement qu'avec des études minables, confirme de plus en plus se que moi et d'autre redoutions. Dans les 15 jours nous aurons surement la réponse avec de vrais analyses expérimentales en bonne et du forme. Le pire étant que malgré les résultats a venir la façon de faire de Raoult a créé de vrais fanatiques qui comme tous croyants refuseront les preuves réel ! Rien qu'a cause de cela même si Raoult avait raison sa démarche n'en aura pas pour autant été moins minable et pitoyable pour un sois disant super spécialiste !
Dans tous les cas stop aux morales a deux balles surtout dans ces conditions. Merci d'avance

un physicien 17/05/2020 10:42

Voilà qui illustre bien un autre danger des statisiques sur de petits échantillons. Dans tout échantillonnage dans le monde réel, on trouve des cas qui ne rentrent pas tout à fait dans les cases prédéfinies. Et le résultat global de l'étude peut être influencé par ce qu'on décide d'en faire ( avec forcément une part d'arbitraire )

Maître Folace 17/05/2020 15:05

Je n'ai aucune compétence en virologie, je suis un pur physicien (ESPCI, l'école de Becquerel, Pierre et Marie Curie, Paul Langevin, Gilles de Gennes (mon prof de méca Q), Charpak et bien d'autres) mais je sais détecter quand un protocole de recherche est biaisé. Dans le cas qui nous concerne passer en cours d'étude des patients dont le pronostic s'aggrave d'un groupe à un autre est effectivement une escroquerie intellectuelle, je le maintiens et pourtant j'aimerais bien que l'on trouve un remède à cette pandémie.

un physicien 17/05/2020 14:06

@Maître Folace 17/05/2020 10:55
Vous connaissez vraiment mieux les dossiers des patients que le médecin à leur chevet pour décider comment les classer ?
Vous avez parfaitement le droit de considérer qu'il aurait fallu faire autrement, pas de traiter d'escroc l'auteur.
Et puis après ? Une étude sur 45 cas suggérée positive sans significativité statistique claire deviendrait suggérée négative sans significativité statistique claire.

Maître Folace 17/05/2020 10:55

C'est plus qu'un danger statistique lié à la taille des échantillons, c'est de la manipulation pure et simple. Quand on part avec un groupe de 54 et qu'on bascule en cours de route 9 cas dont l'évolution est défavorable dans le groupe témoin j'appelle ça de l'escroquerie intellectuelle.

Maître Folace 17/05/2020 09:20

Une autre excellente analyse ici
https://www.futura-sciences.com/sante/actualites/coronavirus-nouvelle-etude-methodologie-douteuse-chloroquine-80987/
Saint Didier de l'Enfant Jésus et de la Bonne Mère réunis n'avait pas osé aller aussi loin. Certes dans sa première étude il était parti avec 26 patients et avait publié les résultats sur 20 patients seulement, pour les 6 autres un mort, 3 admis en soins intensifs, un qui a eu des effets secondaires et un qui a quitté le protocole, mais il n'était pas allé jusqu'à les basculer dans le groupe témoin.